上海交通大医院周敏教授

目前，全球慢性肺疾病患病率呈进一步增长趋势，慢阻肺患者是一个庞大的群体，且个体特征与临床表现差异较大，因此在给予治疗方案时应该根据患者情况进行个体化选择。正确评估患者的病情，是制定个性化治疗策略的前提。在慢阻肺的治疗推荐中，长效抗胆碱能药物（LAMA）、长效β2受体激动剂（LABA）均是慢阻肺的常用治疗药物，单支扩无法有效控制病情的情况下，可转换为LAMA/LABA二联方案。同时，临床中也有部分患者使用含糖皮质激素（ICS）的二联（LABA/ICS）或三联（LABA+LAMA+ICS）方案。那么，哪些患者适合给予二联方案，哪些患者适合给予三联方案，在多种二联方案中又该如何进行选择？本文通过解读证据，分析指南，对此进行初步探讨。周敏教授

主任医师，博导，医院呼吸与危重医学科副主任

法国居里研究所博士后

主要从事慢性气道疾病及肺部感染的临床研究

中华医学会呼吸病分会青年委员及慢阻肺学组委员

中国医师协会呼吸分会慢阻肺委员会委员、政策委员会副主委

中国老年医学学会呼吸病学分会感染学组委员

上海医学会呼吸病分会委员和肺功能学组副组长

国际呼吸杂志、内科学理论与实践杂志及临床肺科杂志编委

发表论文80余篇，SCI论著20余篇

负责科技部慢病重大专项1项，国家自然基金2项

获中国医师协会呼吸分会优秀中青年医师奖

选择合理方案之前，做好病情评估十分必要根据症状和未来急性加重风险，年GOLD指南将慢阻肺患者分为ABCD组[1]。对A组患者，指南建议给予支扩剂治疗。对于C组患者，指南建议给予LAMA治疗。对于B组患者，指南建议给予一种长效支气管扩张剂治疗，如LABA或LAMA。对于D组患者，指南建议给予LAMA或症状较严重（如CAT＞20）时给予LAMA/LABA或EOS≥时给予ICS/LABA治疗。指南强调，根据ABCD分组进行的治疗推荐仅作为初始治疗，考虑患者病情变化及对药物治疗反应不同等因素，这一推荐不应用于长期管理。在长期随访中应重新评估患者的治疗目标，并在回顾初始治疗反应后及时调整药物治疗。

图1慢阻肺患者的初治药物治疗推荐

双联支扩剂是慢阻肺稳定期的常用药物，对EOS≥的患者，指南建议也可加入ICS治疗，而三联方案则一般用于双联治疗后仍发生急性加重的患者，但三联方案中的ICS可能增加肺炎、分支杆菌感染、新发糖尿病/糖尿病进展以及骨折等不良事件发生风险。因此，如何合理划分使用双联或三联的人群，对患者的病情管理很重要。从初治到转换，双联方案“角色”灵活，适用广泛LABA联合LAMA的双支气管扩张剂方案作为GOLD指南推荐的慢阻肺患者长期维持治疗用药方案之一，得到临床广泛应用。年GOLD指南指出[1]，LAMA/LABA是改善症状的核心药物，症状较重的患者的起始治疗可选择LAMA/LABA。此外，对于单支扩无法有效控制病情的患者，临床中采用含有ICS的三联方案但无法继续获益的患者也可转换为双联方案。

双支扩用于慢阻肺初始治疗人群

年一项汇总分析探索了茚达特罗/格隆溴铵与噻托溴铵或格隆溴铵相比，治疗先前未接受过长效支气管扩张剂的慢阻肺患者中的疗效与安全性[2]。研究纳入ARISE、SHINE和SPARK研究，例先前未使用过长效支气管扩张剂的患者纳入分析，其中，例患者接受茚达特罗/格隆溴铵治疗，例患者接受噻托溴铵治疗，例患者接受格隆溴铵治疗。

表1三组患者的基线特征

随访24/26周后，茚达特罗/格隆溴铵治疗的患者较其他两组患者在第1秒用力呼气量（FEV1）谷值方面改善更显著。与单独使用LAMA相比，茚达特罗/格隆溴铵能更显著改善患者肺功能、日间症状、呼吸困难、健康相关的生活质量以及急救药物的使用率。

图2随访24/26周时，茚达特罗/格隆溴铵组与噻托溴铵组或格隆溴铵组在FEV1谷值方面的对比

这项分析为双支扩用于更广泛的COPD患者的初始治疗提供了证据。未来值得开展更多前瞻性研究进一步证实。双支扩用于单支扩无法有效控制病情的人群

对稳定期慢阻肺患者，在急性加重后出院之前即应尽快开始使用长效支气管扩张剂进行维持治疗，对单支扩症状改善不理想的患者，LAMA/LABA是改善症状的核心药物[1]。

SHINE研究显示[3]，LABA/LAMA（茚达特罗/格隆溴铵）较单支扩剂能更快速、持续地改善中重度慢阻肺患者的肺功能。SPARK研究探索了重度、极重度慢阻肺患者的优化治疗策略[4]，证实LABA/LAMA（茚达特罗/格隆溴铵）较单支扩剂显著减少这一类慢阻肺患者的急性加重、肺功能和健康状况。

双支扩用于不能从ICS三联方案中继续获益的人群

WISDOM研究[5]发现，对接受LAMA/LABA/ICS治疗的重度或极重度慢阻肺患者而言，逐步撤除ICS的治疗方案与继续应用ICS相比，不会引起中或重度急性加重发作风险。SUNSET研究也提示，对非频繁急性加重的慢阻肺患者中[6]，由三联治疗转换为茚达特罗/格隆溴铵，不增加患者急性加重风险，反而避免长期暴露于ICS的相关不良反应。

WISDOM研究[7]和SUNSET研究[6]对停用ICS后重度慢阻肺患者血嗜酸性粒细胞和加重风险进行了分析，结果提示，EOS＜cells/μl的患者更能从双支扩疗法中有更多获益。对大多数患者来说，三联治疗转换为茚达特罗/格隆溴铵对肺功能或病情加重没有任何影响。

真实世界数据考虑了既往治疗对后续结果的影响，更能反映真实临床情况。DACCORD研究[8]提示，与三联治疗相比，LABA+LAMA在减少真实世界慢阻肺患者急性加重风险，改善患者生活质量方面具有一定优势。

总之，对非频繁急性加重但使用了三联疗法的慢阻肺患者，应积极评估病情，根据评估结果确定对患者的药物治疗方案是否进行调整，在患者无法从ICS治疗中获益且存在较高ICS不良反应风险时及时撤出ICS，尤其是EOScells/μl的患者。

双联方案选择LABA+LAMA还是LABA+ICS？

在两联方案中，也有多种选择。LAMA/LABA与ICS/LABA两种双联方案孰优孰劣？FLAME研究与IMPACT研究的相悖结论引发学者思考[9]。

FLAME研究结果显示，LAMA/LABA联合治疗效果优于ICS/LABA，而比较IMPACT研究LAMA/LABA组与ICS/LABA组的数据，却得出矛盾的结论。通过对入组人群进行比较分析，发现，FLAME研究中，80％以上的患者仅有一次急性加重病史，相对而言，IMPACT研究患者人群症状更严重，急性加重次数更多，风险更高。

相比头对头研究，转换研究更能反应临床实际。FLASH研究[10]提示，对非频繁急性加重患者，从氟替卡松/沙美特罗直接转换至茚达特罗/格隆溴铵（没有洗脱期）可显著改善过去一年发生一次急性加重的中-重度慢阻肺患者的肺功能，安全性良好。CRYSTAL研究以及真实世界POWER研究取得与此一致的研究结果[11,12]。

因此，对中重度、临床症状明显，没有频繁急性加重的的患者，与ICS/LABA组合相比，LABA/LAMA能显著减轻加重风险。对急性加重次数≥2次或出现重度急性加重（需住院治疗）的患者，以及EOS≥的患者，可考虑使用LABA/ICS。此外，考虑ICS的不良反应，对正在接受含ICS治疗方案，尤其存在ICS禁忌症的患者，应积极评估病情变化，及时撤除ICS改为双支扩治疗。

关于三联，指南有明确推荐人群

在慢阻肺稳定期的长期管理中，TRIBUTE、IMPACT等研究表明LABA/LAMA/ICS三联治疗在慢阻肺管理中有潜在获益。TRIBUTE研究结果提示[13]，在维持性治疗仍发生急性加重时，与双支扩剂相比ICS的加入可以减少慢阻肺患者中重度急性加重的次数，显著改善症状评分SGRQ。IMPACT研究结果提示，在LABA/LAMA基础上加用ICS，较双联方案减少慢阻肺患者急性加重风险，显著降低慢阻肺患者的死亡率，显著改善SGRQ评分。

但同时，我们也应该注意含ICS的三联方案所带来的不良反应风险。对此，年GOLD指南对需要开始使用含ICS的治疗方案时的考虑因素进行了较为明确的推荐[1]。指南指出，只有在有慢阻肺急性加重住院史，且≥2次/年中度急性加重、血嗜酸粒细胞数≥个/μl，有哮喘史或伴随哮喘的患者，才支持使用含有ICS的治疗方案。对于反复肺炎、血嗜酸粒细胞数＜个/μl、有分枝杆菌感染史的患者，则禁忌使用含ICS的方案。

图3开始使用ICS治疗时应考虑的因素

小结

支扩剂是慢阻肺稳定期患者的基础用药，在单药无法有效控制症状时或为症状较重患者选择起始治疗方案时，可选择LAMA/LABA。至于是否启动含有ICS的二联或三联方案，应结合指南推荐及相关证据，严格筛选患者。对于慢阻肺患者初始治疗不需要都选择三联治疗，三联治疗更应作为随访中双联治疗症状控制不佳的升级选择。在患者用药过程中，及时评估患者病情，如果ICS获益有限，或者出现肺炎等明显禁忌症的患者，可撤除ICS治疗，以保证患者病情得到更科学有效的管理。

参考文献：

1.GOLDguidlines.

2.SHIGEOMURO,etal.Respirology().doi:10./resp..

3.高占成,中华结核和呼吸杂志，,42（4）：-.

4.JadwigaAWedzicha,et.LancetRespirMedMay;1(3):-.

5.HelgoMagnussen,etal.NEnglJMed;:-94.

6.KennethR.Chapman,etal.AmJRespirCritCareMedVol,Iss3,pp–,Aug1,.

7.HenrikWatz，etal.LancetRespirMed.

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