本期执行主编

刘传合

医学博士，主任医师，博士研究生导师，首都儿医院变态反应科、哮喘防治中心与肺功能室主任，中华医学会呼吸病分会呼吸治疗与肺功能学组委员，中华医学会儿科分会呼吸学组肺功能协作组组长，中华医学会变态反应分会免疫诊断与治疗学组副组长，中国医师协会变态反应分会委员，中国医师协会儿科医师分会儿童过敏学组副组长，《中华儿科杂志》《临床儿科杂志》《中华临床免疫与变态反应杂志》编委。

主要从事儿童过敏性疾病、呼吸系统疾病的临床与基础研究工作，主持了北京市儿童哮喘流行病学调查、北京儿童肺功能正常值的测定，承担了教育部留学归国基金、首都发展基金联合攻关项目、卫生部公益性行业科研专项、医院管理局重点学科建设等，参与了我国儿童防治哮喘指南、肺功能指南等的制订，发表论文70余篇，主编参编书籍5部。

王宇璠，刘传合（首都儿医院变态反应科，儿童哮喘防治中心）

支气管哮喘（简称哮喘）是一种常见且具有潜在危险的慢性疾病，近年来其患病率仍在增加，尤其是在发展中国家和年幼儿童中。年全国儿童哮喘流行病学调查结果显示，我国主要城市14岁以下儿童哮喘患病率为3.02%[1]。成人哮喘调查显示，我国20岁以上成人哮喘现患率已达4.2%[2]。全球哮喘防治创议（GlobalInitiativeforAsthma，GINA）委员会在年成立后，不断对其指南进行修订，指导全球哮喘防治工作。自年开始，GINA委员会每年归纳近两年的新进展，对指南进行更新，探索新的行之有效的哮喘管理手段。年指南的更新为轻度哮喘和重度哮喘管理提供了重要建议，年指南的更新则补充了更多细节和循证医学证据，为哮喘的防治提供了新的策略。

1哮喘管理的现状

尽管哮喘规范化治疗已在全球推行多年，但哮喘患者的病情控制并不理想。在欧洲，有53.5%接受药物治疗的患者哮喘未得到控制，美国55%接受治疗的哮喘患者未得到控制。近年来，随着GINA方案在我国的推广以及儿童支气管哮喘诊断和防治指南的实施，儿科临床医生对儿童哮喘的诊断和管理水平有了较大提高，包括理论水平、诊断技术、治疗手段等，儿童哮喘的早期诊断率显著提高，但其哮喘控制的整体情况仍然不佳[3]。第三次全国儿童哮喘流行病学调查显示，77%的哮喘患儿在过去1年中有过急性发作[1]。一项对北京城区5岁以上哮喘患儿的研究表明，哮喘控制率仅为65.7%[4]；另一项研究则显示20%患儿的哮喘未得到控制，依从性不佳（44%）是哮喘未控制的最主要原因[5]。此外，哮喘治疗不足和过度治疗在我国较为普遍，仅58.7%的哮喘患儿使用了吸入性糖皮质激素（inhaledcorticosteroid，ICS），而75.1%的患儿接受了抗生素治疗[1]。临床中常见一些患儿过度使用和依赖短效支气管舒张剂（short-actingbetaagonist，SABA）以缓解哮喘急性发作。哮喘控制不佳的原因有临床医生对疾病的判别不准，对指南推荐意见的认识和执行不够，亦有患儿监护人对长期规范治疗的认识不足，未予重视，从而导致依从性差，吸入装置的操作错误等，这些均可能将患儿置于急性发作的风险之中。

2哮喘管理的新理念

哮喘管理的目标是达到良好的症状控制，并将哮喘相关死亡、病情恶化、持续性气流受限和药物毒副作用等的风险降至最低。但哮喘具有高度异质性，临床表现多样，个体差异大，只有精准诊断、个体化治疗方可达到最佳疗效。因此，要求临床医生对患儿病情进行细致和准确的评估，进而制订出个体化治疗方案。依据/年GINA的推荐意见，对轻度哮喘患儿可按需使用ICS-福莫特罗控制症状以提高依从性，对病情复杂的重症哮喘患儿，应在不断的评估中进行专科管理，明确诊断，优化治疗[6-7]。

哮喘患者中50%～75%为轻度哮喘，既往其长期治疗的推荐方案是每日使用低剂量ICS，但文献报道这些患者的ICS使用量仅为处方量的25%～35%[8]。原因在于发作不频繁的患者更倾向于只在哮喘发作时临时使用SABA替代每日使用ICS治疗，因为SABA作为缓解药物作用迅速，效果明显。然而，过度使用SABA会增加哮喘的死亡风险，即使短期内经常使用SABA也同样可产生不良影响，包括对支气管舒张剂的反应性降低、气道高反应性进一步增加以及嗜酸性粒细胞和肥大细胞介质释放增多，因此，在疾病早期即应避免患者对SABA产生依赖[9]。

自年开始，GINA委员会一直在积极寻找更适合轻度哮喘患者的管理方案。年对GINA指南进行修订时，建议单用SABA治疗应仅限于每月哮喘症状少于2次或无急性发作风险的患者，但临床上很多轻度哮喘患者最终还是选择单用SABA治疗。而过去推荐的阶梯治疗方案确实使其暴露于单用SABA的风险中。年发表的按需使用布地奈德-福莫特罗治疗轻度哮喘的研究（SymbicortGivenasNeededinMildAsthma，SYGMA）则为轻度哮喘的管理提供了更为可行的替代方案[10-11]。据此研究，年GINA委员会对轻度哮喘患者管理做出了里程碑式的更新，为安全起见，不再推荐单用SABA治疗12岁以上儿童及成人哮喘，进而建议所有患有轻度哮喘的12岁以上儿童及成人均应接受基于症状的按需用药（包括ICS）或每日低剂量ICS控制治疗，以降低严重急性发作的风险[6]。轻度哮喘管理策略的更新可降低哮喘人群的风险，应用到个体化治疗方案中，更符合患者的用药习惯。

3轻度哮喘的管理

针对轻度哮喘的第一、二级阶梯治疗方案的推荐意见是年GINA更新的核心内容。对12岁以上儿童和成人患者，第二级首选治疗方案改为每日低剂量ICS或按需使用低剂量ICS联合福莫特罗进行控制治疗[6]。SYGMA研究证实，按需使用ICS联合福莫特罗在减少急性哮喘加重方面与低剂量ICS维持治疗的效果无显著性差异，且均优于单独使用SABA治疗[10-11]。NovelSTART研究是在SYGMA研究基础上的扩展，为开放标签的治疗观察，患者维持治疗依从性为56%，接近真实的临床情况，进一步证实了在实际治疗中按需使用布地奈德-福莫特罗的疗效与安全性[12]。第一级治疗方案的修改也引用了上述研究结果。

研究表明，轻度哮喘患者运动前使用布地奈德-福莫特罗在减少运动诱发的支气管收缩方面，其益处与每日使用ICS控制治疗的前提下运动前使用SABA的效果类似[13]。年GINA探讨了轻度哮喘患者是否应根据炎症表型不同选择治疗，年GINA则明确了轻度哮喘患者按需使用ICS-福莫特罗在控制症状和降低风险方面的益处与其基线特性无关，包括炎症标记物（外周血嗜酸性粒细胞和呼出气一氧化氮），因此其治疗不需考虑炎症表型[12，14]。对难以负担或不能获得ICS-福莫特罗的哮喘患者，则推荐无论何时使用SABA均应同时吸入低剂量ICS以降低急性发作的风险，且效果与每日使用ICS无差异[15]。

GINA委员会从对患者进行科学、有效治疗和管理的角度出发，对轻度哮喘管理的推荐意见进行了较大调整，包括按需用药、超说明书用药等，此理念在实际临床中的实施仍然任重道远。此外，按需用药要求患者能够自行判断病情，否则无法达到每日使用药物的控制效果。新推荐方案的合理性以及是否能够真正提高患者依从性尚需进一步临床实践检验。

4哮喘阶梯治疗方案的改进

哮喘管理是一个长期、循环的过程，即在连续的管理周期内对患者的症状控制和未来风险进行评估，调整治疗方案并复核疗效。哮喘评估方面，年GINA中的一项重要推荐意见是对6岁以上的新诊断哮喘患儿给出病情评估建议，并以此作为参照给予相应的初始控制治疗方案：症状发作＜2次/月，给予阶梯1治疗；症状发作≥2次/月，但＜1次/d，则给予阶梯2方案；平时多有症状，或因哮喘觉醒≥1次/周，给予阶梯3方案；平时多有症状，或因哮喘觉醒≥1次/周，或肺功能降低，给予阶梯4方案，进一步完善了阶梯治疗的个体化。同时明确指出，在进行症状评估时有关快速缓解药物的使用仅限于按需使用SABA，不包括按需使用ICS-福莫特罗，目前认为后者属于控制治疗[7]。

年GINA以6岁为界对哮喘患儿的用药分别进行推荐，而/年则细分为≤5岁儿童、6～11岁儿童和≥12岁儿童及成人[6-7,16]，且更提倡治疗个体化，进行了以下更新：①首选缓解用药，≥12岁儿童及成人由按需使用SABA全部更新为按需使用低剂量ICS-福莫特罗，次选按需使用SABA；6～11岁儿童仍然选择按需使用SABA；②氨茶碱由原来作为12岁以上儿童及成人的备选控制药物更新为不再做任何推荐；③噻托溴铵使用年龄由原来的12岁以上更新为6岁以上，在阶梯5作为附加治疗作为优选，在阶梯4作为备选，尚缺乏足够证据证明其效果与长效支气管舒张剂（long-actingbetaagonist，ICS-LABA）相当；④生物治疗，≥12岁儿童增加了抗白介素（interleukin，IL）-5R抗体、抗IL-4R抗体，≥6岁儿童则增加了抗IL-5R抗体；⑤≥6岁儿童阶梯治疗方案由原来不做首选推荐更改为6～11岁不做首选推荐，12岁以上首选按需使用ICS-LABA；⑥应用白三烯受体拮抗剂前应考虑精神方面的不良反应，并告知患者[17]；⑦GINA指南面向全球，在年指南中，从科学和临床可行的角度提供的一些用药建议或方案可能超出说明书适应证，各国医生应根据具体情况做出最佳选择[6]。

4.岁以上儿童在哮喘诊断明确后应尽快开始包括ICS的控制治疗，阶梯1首选按需使用ICS-福莫特罗，阶梯2治疗仍首选低剂量ICS，阶梯3治疗中不再推荐高剂量ICS，阶梯4治疗由原来的中/高剂量ICS-LABA改为中剂量ICS-LABA，高剂量ICS-LABA推荐仅限于阶梯5使用，并尽可能在数月内将ICS剂量下调以避免不良反应的发生。4.26～11岁儿童对轻度哮喘患儿仍不做首选推荐，阶梯2治疗首选仍维持原推荐，美国一项6～17岁轻度哮喘儿童的随机对照试验为阶梯1和阶梯2中使用SABA联合低剂量ICS的推荐意见补充了进一步证据[18]。阶梯3首选方案是将中剂量ICS更改为低剂量ICS-LABA。研究证实，低剂量ICS-LABA治疗急性发作并不比中剂量ICS差，两者在症状控制或缓解效果上未见差异[19]。难治性或重症哮喘患儿或诊断不明确者，应转诊至上级医疗机构。4.35岁及以下儿童阶梯治疗方案未做更新，新近研究进一步提示年幼儿童哮喘的临床和/或炎症特征可预测ICS治疗的近期效果，每日ICS治疗控制症状和减轻病情的效果优于白三烯受体拮抗剂[20]。对控制药物治疗反应欠佳的患儿推荐尽早转诊。另外，对急性发作评估标准进行了更正，增加了呼吸频率，删除了肋下和声门下凹陷、脉搏频率降低的内容，使其更符合临床实际[7]。学龄前儿童哮喘急性发作时，医院等医疗机构，通常不推荐使用口服糖皮质激素治疗。

5难治性/重症哮喘的诊断与管理

5.1定义3%～10%的哮喘是重症哮喘，对患者影响较大[21]。GINA在年专门制订了成人与儿童难治性哮喘/重症哮喘的袖珍本指南，并归入年指南。难治性哮喘是指经GINA阶梯4/5方案治疗仍未达到控制的哮喘，或经过以上治疗方能较好控制。临床医生需准确区分重症哮喘与难治性哮喘的不同。难治往往因为诊断不正确、吸入技术操作有误、患者依从性差、共患病等所致，并不一定为真正难治。重症哮喘则是指尽管使用最佳治疗方案，排除以上因素影响后，哮喘仍处于未控制状态，或在高剂量激素治疗减量后急性加重[21]。研究显示需要GINA阶梯4/5方案治疗的哮喘患者比例为24%，难治性哮喘比例为17%，重症哮喘比例仅为3.7%[22]。5.2评估诊断重症哮喘是一个回顾性评估过程，治疗的每个环节均强调不断评估症状和急性加重因素。研究显示在经过仔细评估后至少有1/6的患者属于误诊[23]。因此，应首先明确哮喘诊断，进一步评估是否为难治性哮喘，寻找造成症状难以控制或急性加重的原因，逐个解决并优化治疗方案，3～6个月后评价疗效，确定患者是否发展为重症哮喘。如当地不能进行相应评估，应寻求专科医生的帮助，持续查找影响哮喘控制的因素，评估炎症表型，区分患者为Th2或非Th2炎症表型。Th2型炎症表型常以嗜酸性粒细胞增多或呼出气一氧化氮升高为特征，并可能伴有特应性，而非Th2型炎症常以中性粒细胞增多为特征[24]。当患者使用高剂量ICS或每日使用口服糖皮质激素时，如果发现以下任何一种情况，应考虑存在难治性Th2型炎症的可能：外周血嗜酸性粒细胞≥/μl，呼出气一氧化氮≥20ppb，诱导痰嗜酸性粒细胞≥2%，哮喘是由过敏原致敏引起。否则可能为非Th2型炎症反应表型。但应注意少见的共患病，可根据具体情况进行肺部高分辨率CT、肺弥散功能检查、诱导痰检查、鼻窦CT、支气管镜、肺曲霉菌及寄生虫感染等检测，甚至心理评估等，以进行充分的诊断和鉴别诊断。5.3管理重症哮喘的诊治是患者、全科医生、哮喘专家和其他卫生专业人员共同合作进行的持续管理，在经过系统的检查和评估确定为重症哮喘后，即可制订相应的治疗和管理方案。如果是非Th2表型患者，选择GINA阶梯5附加治疗中的非生物药物治疗，如噻托溴铵、小剂量大环内酯类抗生素、小剂量口服激素等。在ICS-LABA不能很好控制的6岁以上哮喘患者中添加噻托溴铵（5μg，雾化吸入，1次/d）可改善肺功能，延缓需使用口服糖皮质激素的时间[25-26]。在中剂量ICS-LABA治疗的基础上添加阿奇霉素（3次/周）可减少哮喘急性发作，并改善生活质量[24]。小剂量口服糖皮质激素只有在使用其他所有可能治疗仍控制较差时才建议使用[27]。对于Th2型患者，如不能获得生物制剂或不能承受治疗费用，可考虑增加ICS剂量。对能获得生物制剂并承受治疗费用的患者可选择抗IgE抗体、抗IL-5/IL-5R抗体或抗IL-4R抗体。目前国内唯一批准的抗IgE抗体（奥马珠单抗）可用于≥6岁儿童，过敏原皮试阳性或特异性IgE增高时，可根据患儿的体重和血清IgE水平确定给药剂量[28]。美泊利单抗（抗IL-5抗体）现可用于≥6岁的严重嗜酸粒细胞性哮喘儿童[29]。

评估生物制剂的治疗效果至少需要4个月，反应良好的患者应继续治疗，每3～6个月评估1次，在至少治疗12个月后，使用中剂量ICS控制哮喘良好的情况下才考虑停止使用生物制剂[7]。根据患者情况，可以考虑降级治疗，减少口服糖皮质激素、ICS等的剂量，但不能完全停用ICS[7]。疗效不确定者，可继续试验治疗6～12个月，疗效不佳者，如果有适合的指征可换用其他生物制剂[7]，如仍无反应，则停用，重新评估其表型和诊断结果。

总之，随着循证医学证据的不断补充，对哮喘管理的认识也一直在不断更新和深入。近两年GINA指南更新内容较多，尤其针对轻度哮喘和重度哮喘推荐了更符合患者需求和临床需求的管理意见，但如何与我国国情结合，落实到我国儿童哮喘的管理实践中，仍需进一步探讨，以明确其可行性和有效性。

本文发表于《中国医刊》年第55卷第10期，参考文献略

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