当前位置： 支气管扩张专科治疗医院 >> 支气管扩张危害 >> 2014年铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专
制定者：中华医学会呼吸病学分会感染学组
铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa，P.aeruginosa，PA)是一种革兰阴性杆菌，也是临床最常见的非发酵菌，在自然界广泛分布，可作为正常菌群在人体皮肤表面分离到，还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染，是医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点。医院内细菌感染最常见的发生部位，感染种类主要包括支气管扩张合并感染、慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)合并感染和肺炎等，由多重耐药PA(muhidrugresistantPaeruginosa，MDR—PA)引起的下呼吸道感染病死率高，治疗困难，规范PA下呼吸道感染的诊断和治疗具有特别重要的意义。为此，中华医学会呼吸病学分会感染学组于年2月发布了的《铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识》。
共识内容包括：铜绿假单胞菌的微生物学特点、PA感染的流行病学、PA感染的诊断及治疗、MDR-PA播散的控制措施。
以下为指南内容节选--PA治疗，指南全文请见“阅读原文”。
由于细菌耐药性的不断增加，临床上对PA下呼吸道感染的治疗面临越来越多的困难。常应用于PA感染治疗的药物包括抗假单胞菌青霉素和头孢菌素、氨曲南、氨基糖苷类、氟喹诺酮类及碳青霉烯类等，特别是碳青霉烯类敏感度均有所降低。医院内由于PA对碳青霉烯类耐药性迅速增加，且同时对其他多种抗菌药物耐药，导致XDR甚至PDR菌株不断增多，使可应用的敏感药物非常有限，治疗困难。
(一)PA下呼吸道感染的治疗原则
PA下呼吸道感染的治疗应该遵循以下原则：
(1)选择有抗PA活性的抗菌药物，通常需要联合治疗；
(2)根据药代动力学(PK)／药效学(PD)理论选择正确的给药剂量和用药方式；
(3)充分的疗程；
(4)消除危险因素；
(5)重视抗感染外的综合治疗。
(二)具有抗PA活性的抗菌药物(表1)
1.抗PA青霉素类及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：
包括替卡西林、羧苄西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林／他唑巴坦、替卡西林／克拉维酸，其中最具代表性的药物是哌拉西林／他唑巴坦。年CHINET细菌耐药性检测结果显示，PA对哌拉西林／他唑巴坦的敏感度为68.4％，高于单药哌拉西林(62.6％)，而替卡西林／克拉维酸的敏感度仅为19.7％。即使在HAP中PA对哌拉西林／他唑巴坦的敏感度同样可达78.0％(而单药哌拉西林为67.1％)，显示了良好的抗PA活性，是治疗PA感染的基础用药之一。
2.抗PA头孢菌素类及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：
年CHINET细菌耐药性检测结果显示，PA对头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢哌酮／舒巴坦的敏感度分别为74.0％、49.6％、71.7％和62.5％。
3.抗假单胞菌碳青霉烯类：
包括美罗培南、亚胺培南、帕尼培南和比阿培南。年CHINET各种标本分离细菌耐药性检测结果显示，PA对亚胺培南、美罗培南的敏感度分别为66.6％和67.7％，医院HAP患者痰中分离到的PA对这两种药物的敏感度只有30％左右。对PA引起的严重感染，美罗培南的常用剂量为1g，1次／6-8h，最好能使用静脉泵给药，每次静脉滴注时间持续3h。亚胺培南的常用剂量为1g，1次／6～8h，使用静脉泵给药，每次持续2h。其他如帕尼培南，常用剂量为0.5g，1次／6～8h，或1g，1次／12h；比阿培南的常用剂量为0.3g，1次／6h，或0.6g，1次／12h。需要注意的是，厄他培南对PA无抗菌活性。国内目前还有法罗培南供应，属青霉烯类而非碳青霉烯类，但为口服制剂，很少用于PA感染的治疗。
4.噻肟单酰胺菌素类：
年CHINET细菌耐药性检测结果显示，PA对氨曲南的敏感度为49.9％，可试用于对青霉素及头孢菌素过敏者以及产金属酶的革兰阴性菌感染者，但氨曲南一般不单独用于抗PA感染，应联合其他抗PA的有效药物，可以发挥协同作用。
5.抗PA喹诺酮类：
此类药物中环丙沙星和左氧沙星都具有较强的抗PA活性，但环丙沙星的抗PA活性更强，MIC值为0.5mg／L，低于左氧沙星(1.0mg／L)；左氧沙星的抗菌活性与环丙沙星相仿，其口服吸收率高，肺组织浓度高，但左氧沙星通常不用于PA的肺外感染。年CHINET细菌耐药性检测结果显示，PA对环丙沙星和左氧沙星的敏感度分别为75.2％和72.5％。此类药物为浓度依赖性抗生素，半衰期较长者多主张1次／(1给药，如左氧沙星0.5～0.75g，静脉滴注，1次／d；欧洲建议重症感染可用到0.5g，静脉滴注，1次／12h。环丙沙星由于半衰期较短，同时日剂量单次给药会明显增加不良反应，故依然采用日剂量分次给药。
6.氨基糖苷类：
常用的有阿米卡星、庆大霉素和妥布霉素，应用于临床的还有异帕米星、奈替米星、依替米星，其中以阿米卡星的活性最强。年CHINET细菌耐药性检测结果湿示，PA对阿米卡星和庆大霉素的敏感度分别为82.3％和71.3％。此类药物通常不单独应用于肺部感染。根据PK／PD理论，此类药物的药效为浓度依赖性，且耳肾的毒性反应并不依赖于血药浓度，主张无论半衰期长短都将过去常用的2次／d或多次给药方法改为日剂量单次给药.但国内外的推荐剂量之间有差别，国内通常推荐剂量阿米卡星为15mg·kg-1·d-1，静脉滴注，1次／d；妥布霉素和庆大霉素为7mg·kg-1·d-1。静脉滴注，1次／d；我国常用的还有异帕米星、奈替米星和依替米星。阿米卡星欧洲推荐的剂量为15～20mg·kg-1·d-1，ATS推荐的剂量为20mg·kg-1·d-1，高于我国的推荐剂量，这值得引起我国临床医生的注意，提示我国在临床实践中可能存在治疗剂量不足的情况；另外，欧美推荐的剂量是否适合我国人群，其安全性尚需要我国高等级循证医学证据来支持。为减少不良反应的发生，此类药物建议疗程通常不超过1周。
7.多黏菌素：
包括多黏菌素B、多黏菌素E(colistin，黏菌素)，主要应用于XDR-PA菌株，或联合治疗应用于PDR-PA菌株感染。年CHINET细菌耐药性检测结果显示，PA对多黏菌素B的敏感度为99.0％。此类药物的肾毒性明显，剂量选择必须根据肌酐清除率调整。临床上主要应用的是多黏菌素E，该类药物存在一定的异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物，可与抗PA碳青霉烯类或氨基糖苷类、喹诺酮类、抗PA其他β-内酰胺类联合使用。在一项VAP的对照研究中，静脉滴注多黏菌素的临床有效率达75％，与对照组亚胺培南的72％相似。
8.磷霉素：
磷霉素通过与细菌催化肽聚糖合成的磷酸烯醇转移酶不可逆结合来抑制细菌细胞壁合成，从而起到杀菌作用。年CHINET细菌耐药性检测结果显示，PA对磷霉素的敏感度为53.6％。磷霉素对包括PA在内的多种致病菌均有较弱的抗菌活性，该药消除半衰期T1／2β平均为5.7h。磷霉素钠注射剂可与其他抗菌药物联合应用，治疗由敏感PA所致中、重症感染，如血流感染、腹膜炎、呼吸道感染、泌尿系感染及骨髓炎等，但一般不单独应用。
(三)抗菌药物的合理使用
1.抗菌药物的选择：
对于分离菌为非MDR-PA的较轻症下呼吸道感染患者，没有明显基础疾病，可以采用上述具有抗假单胞菌活性的抗菌药物单药治疗，通常采用抗PAβ-内酰胺类抗生素，如酶抑制剂复合制剂(哌拉西林／他唑巴坦、头孢哌酮／舒巴坦)、头孢菌素类(头孢他啶、头孢吡肟)和碳青霉烯类(美罗培南、亚胺培南)，经静脉给药，并给予充分的剂量。氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在β-内酰胺类过敏或其他原因不能使用时采用，或作为联合治疗用药。对于分离菌为非MDR-PA但有基础疾病或存在PA感染危险因素的下呼吸道感染患者，需要根据其具体情况决定，通常轻症患者也可以采用单药治疗，但应避免选择近期内患者曾经使用过的药物；而重症患者常需要联合治疗。对耐药PA感染患者的初始治疗应采用联合治疗。
2.联合治疗：
主要用于MDR-PA下呼吸道感染患者。体外抗菌研究结果显示，某些联合治疗方案存在不同程度的协同作用，如碳青霉烯类(亚胺培南)联合阿米卡星或异帕米星体外抗MDR-PA时4.0％呈现协同作用，46.0％呈现部分协同作用，临床研究结果也证实多药联合治疗可降低PA肺部感染患者的病死率。包含5个临床研究的荟萃分析结果显示，比较单药与多药联合治疗PA感染的疗效，联合用药组的病死率较单药治疗组低10％～20％。β-内酰胺类抗生素与氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药物联合后均可提高对PA的抗菌活性，但氨基糖苷类对β-内酰胺类抗生素的增效作用略强于氟喹诺酮类。所以，PA肺炎治疗的国内外指南(无论年的IDSA还是年ATS指南)均推荐联合用药，包括抗PAβ-内酰胺类+氨基糖苷类，或抗PAβ-内酰胺类+抗PA喹诺酮类，或抗PA的喹诺酮类+氨基糖苷类；也可采用双β-内酰胺类药物治疗，如哌拉西林／他唑巴坦+氨曲南。而对碳青霉烯类耐药尤其是PDR-PA肺部感染，国外推荐在上述联合的基础上再加多黏菌素。
14元环与15元环大环内酯类药物与抗PA有效药物联合应用对PA生物被膜相关感染具有协同作用。磷霉素与抗PA有效药物联合应用对PA感染具有协同或相加作用。近年提出磷霉素与其他抗PA药物联合应用时间差治疗学的方案，系指提前1h应用磷霉素，可以提高合并用其他药物对PA细胞壁的渗透性，增强疗效。磷霉素与氨基糖苷类药物联合应用可以减轻后者的耳毒性和肾毒性。
3.PK／PD理论的应用：
抗PA的青霉素类和头孢菌素类及其与酶抑制剂复合制剂均属于时间依赖性抗生素，TMIC％与临床疗效密切相关。这类药物需Lt剂量分3～4次给药，以延长药物与PA的接触时间，加强杀菌作用，提高临床疗效。抗PA碳青霉烯类属于时间依赖性但抗菌后效应持续时间较长的抗生素，可通过延长滴注时间提高对PA严重感染的疗效，如美罗培南、亚胺培南和多尼培南可缓慢持续静脉输注2~3h，目的是延长给药间隔内血药浓度高于MIC的时间。
氨基糖苷类药物是浓度依赖性抗生素，Cmax／MIC与细菌清除率和临床有效率密切相关，同时肾小管上皮细胞与耳蜗毛细胞对较高浓度的氨基糖苷类摄取有“饱和”现象。国外大量文献报道日剂量单次给药可保证疗效，减少耳、肾毒性，遏制细菌耐药性，故临床实施氨基糖苷类药物日剂量单次给药方案来控制感染性疾病。我国制定的“抗菌药物临床应用指导原则()”中也建议氨基糖苷类药物Et剂量单次给药，但鉴于我国生产的氨基糖苷类药物药品说明书尚未按照PK／PD特点来修正，临床需要全面斟酌。
抗PA的氟喹诺酮类药物主要有环丙沙星和左氧沙星，均为浓度依赖性抗菌药物，AUC／MIC与临床有效率相关性最高。日剂量单次给药可提高临床疗效，但其毒性具有浓度依赖性。目前左氧沙星因半衰期较长，推荐日剂量单次给药，但环丙沙星由于其半衰期较短，且单次给药会明显增加不良反应，故依然采用日剂量分2～3次给药的方案。
多黏菌素也表现出浓度依赖性的抗菌活性，但从药效学角度为达到尽可能的抑制耐药菌，每6～8h给药1次最为理想。而磷霉素是时问依赖性抗生素，临床用药应日剂量分3～4次给药，可发挥更佳疗效。
4.局部抗菌药物的雾化治疗：
用于雾化吸入途径的抗菌药物主要是氨基糖苷类、多肽类和喹诺酮类，主要用于有结构性肺病变的PA感染，如支气管扩张症、慢阻肺、囊性肺纤维化和肺移植术后。抗菌药物雾化吸入后局部肺内药物浓度高而血浆浓度低，通常建议局部抗菌药物应在全身应用的基础上应用，或作为静脉治疗的补充。雾化吸入的抗菌药物主要有氨基糖苷类(妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素)和多肽类(黏菌素、多黏菌素B)，如多黏菌素B和妥布霉素雾化吸入作为静脉治疗的补充用于MDR-PA难治性肺炎的治疗。头孢他啶和氨曲南也用于局部雾化治疗。但考虑有可能导致过敏反应和支气管痉挛，一般不建议β-内酰胺类抗生素雾化吸入；近期也有吸入剂型的环丙沙星进入临床研究。通常使用的剂量，妥布霉素和庆大霉素mg／次，2次／d；阿米卡星mg／次，2次／d；环丙沙星mg／次，2次／d；通常疗程为7～14d。以上雾化吸入剂型的抗菌药物围外正在积极开发，但国内尚待获得批准。
5.疗程：
对于PA感染的临床诊断不确定且临床症状在3d内稳定者，推荐8d疗程。如果分离的PA为MDR或PDR菌株，或者为重症PA-HAP，则推荐10～14d疗程，特殊情况下可以适当延长。欧美指南中通常推荐2周疗程。值得注意的是，在有结构性肺病变等慢性气道疾病或长期机械通气的患者中，可根据病情适当延长疗程，但治疗的目标应该是临床表现好转，而不应将PA的清除作为停用抗菌药物的指征。
(四)综合治疗
综合治疗包括气道分泌物的引流和廓清，适当的免疫治疗及营养支持等，对PA下呼吸道感染的控制同样非常重要。
抑制生物被膜的形成也有助于慢性PA感染的治疗。大环内酯类抗生素如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素等自身没有抗PA的作用，但都能抑制生物被膜的形成，同时可增强吞噬细胞的吞噬作用，其中以阿奇霉素的作用最强。但16元环大环内酯类抗生素如麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等则对生物被膜无效。氟喹诺酮类也有类似的抑制PA生物被膜形成的作用。但这些药物的临床疗效究竟如何，其最适当的剂量和疗程是多少，长期使用的不良反应如何以及对细菌耐药的影响等，还需要进一步的研究结果证实。
以上内容节选自指南，指南全文请见“阅读原文”。
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