肺曲霉病(pulmonaryaspergillosis)是由曲霉(Aspergillus)引起的肺部疾病，主要包括侵袭型肺曲霉病(invasivepulmonaryaspergillosis，IPA)、变应型支气管肺曲霉病(allergicbronchopulmonary，aspergillosis，ABPA)和肺曲霉球(pulmonaryaspergilloma)3种类型。在临床工作中我们发现不同类型的肺曲霉病也可同时存在于同一患者，因此笔者将其称之为混合型肺曲霉病(mixedtypesofpulmonaryaspergillosis，MTPA)。既往文献资料中尚无MTPA这一概念，国内亦无相关的研究，国外仅有少数相关病例报道。现回顾性医院收治的3例MTPA病例的临床特点，并结合相关文献进行复习。

对象与方法

医院年1月至年10月住院患者中诊断为MTPA的患者共3例。IPA的诊断符合年欧洲癌症研究和治疗侵袭性真菌感染协作组及美国变态反应和感染性疾病协会制定的真菌病研究组(EORTC／MSG)的标准，ABPA诊断符合年Greenberger标准，肺曲霉球的诊断符合年美国感染疾病学会(IDSA)制定的标准。以“侵袭性肺曲霉病”、“肺曲霉球”及“变应性支气管肺曲霉病”两两组合为检索词，通过万方数据库和中国期刊全文数据库进行检索，以“混合型肺曲霉病”为检索词均未检索到相关文献；以“invasivepulmonaryaspergillosis”、‘‘pulmonaryaspergilloma”及“allergicbronchopulmonaryaspergillosis”两两组合为检索词，在PubMed数据库检索到国外3篇文献，均为个案报道H刮；以“mixedtypesofpulmonaryaspergillosis”为检索词未检出相关文献。

临床资料

例1男，74岁，因“咳嗽、发热1个月，咯血14d”于年8月9日入院。1个月前“着凉后”出现发热、咽痛，体温最高39℃，x线胸片示右上肺陈旧性病灶，口服“盐酸莫西沙星mg／d”治疗；2周前开始出现咯血，查外周血白细胞为9．9×／L，中性粒细胞比例为0．85，ESR为mm／1h，c反应蛋白为mg／L。胸部CT示右上肺陈旧性结核空洞，其内可见曲霉球(图1)，右肺中叶及下叶渗出实变(图2)。2周后X线胸片显示右中下肺野渗出影增多(图3)。多次痰找抗酸杆菌阴性，血浆结核感染T细胞检测(免疫斑点法)阴性，(1，3)一B—D葡聚糖(G试验)结果为ng／L，血清半乳甘露聚糖试验(GM试验)结果为1．。为进一步诊治而入住我院。既往陈旧性肺结核40年，2年前体检时胸部cT示右上肺陈旧性肺结核空洞；高血压病2年。体检：体温37．5℃，脉搏78次／min，呼吸15次／min，血压／75mmHg(1mrnHg=0．kPa)。体型消瘦，浅表淋巴结未及肿大。右肺呼吸音减低，右下肺可闻及少量湿性哕音。

入院诊断：IPA、肺曲霉球、陈旧性肺结核。人院后给予注射用两性霉素B治疗10d。复查外周血白细胞为17．7×／L，中性粒细胞比例为0．86，x线胸片示右肺病变较前明显进展(图4)。支气管镜检查见右上叶及右中叶支气管白色浓稠分泌物(图5)。支气管分泌物涂片均可见曲霉丝(图6)，培养为烟曲霉，药敏试验结果显示两性霉素B和伊曲康唑耐药，伏立康唑和卡泊芬净敏感。后将抗真菌药物改为伏立康唑和卡泊芬净联合治疗，患者病情仍继续进展，3d后死亡。

图1年8月3日胸部CT冠状面重建图像示右上肺陈旧性结核空洞，洞内可见不规则软组织结节(例1)图2年8月3日胸部CT示右肺中叶外侧段渗出实变影，周围少量磨玻璃影(例1)图3年8月17日X线胸片示右中下肺野渗出实变影(例1)图4年8月支气管镜下可见右肺中叶外侧段支气管管腔内大量脓性分泌物(例1)图5支气管分泌物涂片可见坏死物质及杂乱分布的曲霉丝(例1)PAS高倍放大图6年9月3日X线胸片示右肺大片渗出实变影(例1)

例2女，71岁，因“间断胸闷、喘息15年，加重伴发热7d”于年11月5日入院。患者15年前无诱因开始出现胸闷、喘息，外周血嗜酸细胞间断升高，支气管舒张试验阳性，诊断为“支气管哮喘”。间断口服“醋酸泼尼松、孟鲁司特钠及吸人沙美特罗／氟替卡松”等治疗，病情反复加重，曾行气管插管机械通气2次，活动耐力逐年下降。期间曾行皮肤点刺试验烟曲霉和粉尘螨阳性。7d前受凉后开始出现发热，体温高达38．8℃，伴咳嗽、咳痰、憋气加重，查外周血白细胞为11．7×／L，中性粒细胞比例为0．73，自服“盐酸莫西沙星mg／d”及“醋酸泼尼松30mg／d”等，喘憋继续加重，于我院急诊室查x线胸片示双肺纹理增多(图7)，痰培养为铜绿假单胞菌，动脉血气分析显示pH值为7．27，PaC02为92mmHg，PaC02为65mmHg，吸入氧浓度为29％。行气管插管和机械通气，同时给予甲泼尼龙80mg／d及广谱抗生素治疗7d，病情加重而转入呼吸重症监护室进一步治疗。既往过敏性鼻炎40年，高血压病30年。体检：体温37．2℃，脉搏次／min，呼吸33次／min，血压／79mmHg。气管插管、机械通气状态，意识模糊，嗜睡。双肺呼吸音粗，可闻及呼气相哮鸣音。

入院诊断：支气管哮喘急性加重，ABPA可能性大，肺部感染，Ⅱ型呼吸衰竭。入院时总IgE为kU／L，烟曲霉特异性IgE为1级，痰找抗酸杆菌阴性，血浆结核感染T细胞检测(免疫斑点法)阴性，血清GM试验结果为0．85。胸部CT示双肺支气管扩张、多发结节实变影伴晕征(图8，9)。入院后即给予伊曲康唑mg／d，甲泼尼龙40—80mg／d及广谱抗生素等治疗，患者病情继续恶化(图10)。行支气管镜检查见右主、右下叶背段及左上叶尖后段支气管黏膜红肿伴脓性分泌物附着(图11)。支气管分泌物涂片可见曲霉丝(图12)，支气管分泌物培养为烟曲霉。药敏试验结果示对伊曲康唑耐药，对两性霉素B、伏立康唑和卡泊芬净敏感。诊断为ABPA合并IPA，将甲泼尼龙减至20mg／d，并先后给予两性霉素B脂质体联合伏立康唑、卡泊芬净等抗真菌治疗。患者病情无好转，最终死亡。

图7年11月3日X线胸片示双下肺纹理增多(例2)图8年11月10日胸部CT示双上肺多发结节状、斑片状渗出影，部分病灶内形成小空洞，周围伴有晕征(例2)图9年11月10日胸部cT示右肺中叶、左肺下叶多发支气管扩张，双肺野多发片状渗出影伴晕征(例2)图10年11月11日支气管镜检查可见各叶段支气管黏膜弥漫充血，表面附着白苔，管腔内较多白色脓性分泌物(例2)图11支气管冲洗液涂片可见呈45°分支、呈放射状生长的曲霉丝(例2)GMS高倍放大图12年11月18日床旁x线胸片示左上肺、双下肺野大片渗出实变影(例2)

例3女，46岁，因“间断咳嗽、喘息2个月，痰中带血1个月”于年12月2日入院。患者2个月前无诱因开始出现咳嗽及喘息，肺功能检查显示FEV占预计值％为79％，支气管舒张试验阳性，诊断为支气管哮喘(简称哮喘)。给予沙美特罗／氟替卡松50／吸入治疗。胸部CT示双肺多发性中心性支气管扩张，左侧为著，其内可见多个软组织结节(图13，14)，并可随体位移动。为求进一步诊治而人我院。既往体健。体检：体温36．5℃，脉搏99次／min，呼吸20次／min，血压／70mmHg。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性哕音。

入院后诊断：肺曲霉球合并ABPA可能性大。人院查外周血嗜酸细胞计数正常，痰液真菌培养烟曲霉阳性，GM试验结果为0．，血清总IgE为kU／L，烟曲霉特异性IgE为3级，皮肤点刺试验烟曲霉强阳性。诊断为肺曲霉球合并ABPA。给予伏立康唑抗真菌治疗的同时转胸外科行左上肺支气管扩张及曲霉球切除术。术后病理显示在扩张的支气管内可见曲霉球(图15)。抗曲霉治疗3个月。1年后复查血清总IgE为kU／L，烟曲霉特异性IgE阳性，肺功能显示通气功能正常，支气管舒张试验阴性。胸部CT示左肺少量支气管扩张(图16)。术后随访至今病情稳定，无哮喘急性发作。

图13年2月3日胸部CT示双肺多发中心性支气管扩张，左上肺扩张的支气管内可见1个软组织结节(例3)图14年2月3日胸部CT示左肺多发中心性支气管扩张，其内可见多个软组织结节(例3)图15

术后组织块病理示支气管内可见大量曲霉丝互相缠绕形成曲霉球(例3)PAS高倍放大图16年12月胸部CT示左肺病灶基本消失，仅有少量轻度支气管扩张(例3)

讨论

肺曲霉病主要包括侵袭型、腐生型及过敏型3种，不同类型的肺曲霉病反映了宿主不同的免疫功能状态：侵袭型主要指IPA，常见于免疫抑制宿主，是肺曲霉病中最严重的类型；腐生型主要指肺曲霉球，一般为免疫正常宿主，但患者肺部常存在结核性空洞、肺囊肿及支气管扩张等；过敏型主要指ABPA，常发生于哮喘患者，是机体对曲霉抗原发生的超敏反应。宿主免疫功能状态的变化，可能导致不种类型的肺曲霉病互相转化或合并存在，从而形成MTPA，曾有学者将其称为肺曲霉病重叠综合征，但笔者认为MTPA这个概念更为简洁和准确。MTPA可分为肺曲霉球合并IPA、肺曲霉球合并ABPA和ABPA合并IPA。

肺曲霉球合并IPA：肺曲霉球是发生在肺内病理性空腔内的一种局限性疾病，大多数患者无症状或仅表现为少量咯血，虽然抗真菌药物对其无效，但病情可长期稳定，仅少部分患者因大咯血需行外科手术¨2I。极少数患者在机体免疫力下降的情况下进展为IPA(如例1)，临床可表现为发热、咳嗽等症状，影像学上表现为肺曲霉球周围新发病灶或其他肺叶段病变，甚至全身播散，如不及时给予有效的抗真菌治疗常可致患者死亡。肺曲霉球可进展为IPA，反之亦然。IPA患者的影像学早期多表现为肺部结节或肺实变，其后常可出现空洞及空气新月征。空气新月征是半月形空气积聚，将空洞壁与洞内肿块分开，该征象通常被认为是曲霉移植到空洞内形成曲霉球。空气新月征及肺曲霉球的出现往往提示IPA患者免疫功能的恢复、肺部病灶的局限化和慢性化，预后较好。

ABPA合并IPA：ABPA是机体对寄生于支气管内曲霉产生的变态反应性炎症，一般不发生曲霉的组织侵袭，但ABPA患者常有肺部浸润病灶，有时会误诊为IPA，未经抗真菌治疗或仅用糖皮质激素后肺部病灶完全吸收可除外IPA。口服糖皮质激素是ABPA的基本治疗，也是IPA的危险因素，目前有证据表明ABPA患者应用糖皮质激素治疗后可能出现有限度的曲霉组织侵袭。尽管如此，ABPA进展为IPA鲜有报道，但却是致死性的。本文例2因ABPA进展为致死性IPA，早期有效的抗真菌治疗可能会避免上述情况的发生。IPA患者常出现免疫抑制状态，发展成曲霉过敏状态的可能性极小，目前也无IPA演变为ABPA的报道。

肺曲霉球合并ABPA：肺曲霉球长期存在于肺内病理性空腔内，可导致患者对曲霉过敏，曲霉皮肤点刺试验阳性，部分患者可发展为哮喘或。虽然ABPA患者也可形成曲霉球，但极为罕见，常在应用糖皮质激素治疗后出现。文献报道，肺曲霉球合并ABPA的患者应用糖皮质激素治疗后肺曲霉球可增大，并且有发展为IPA的风险，因此建议此类患者应同时抗真菌治疗，并且在能够耐受手术的情况下，行肺曲霉球切除术，ABPA常可随之缓解(如例2)。

另外，本文例1，2患者初始选择的抗真菌药物分别是两性霉素B和伊曲康唑，但治疗效果很差，2例均因病情逐渐加重最终死亡；而其后的真菌药敏试验结果显示这2例患者培养出的曲霉对上述2种药物耐药。这种情况在既往的文献中尚未见报道，可能提示MTPA患者容易出现对抗曲霉药物的耐药。

综上所述，肺曲霉病包括侵袭型、腐生型、过敏型及混合型等4种类型。混合型肺曲霉病在临床虽然较为少见，但是病情相对复杂和严重，并可能存在曲霉耐药，诊断和治疗较为困难，需尽早采取以抗真菌药物为基础的综合治疗措施。

来源于中华结核与呼吸杂志

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