第三章呼吸系统疾病用药

第三节平喘药

支气管哮喘(简称哮喘)是常见的呼吸系统疾病，由支气管平滑肌痉挛、气道阻塞引起，以支气管哮喘、哮喘性支气管炎多见。近年来哮喘患病率在全球范围内有逐年增加的趋势。

哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞、结构细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现气道阻塞，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间或清晨发作、加剧。

常用平喘药有肾上腺素能β2受体激动剂(简称β2受体激动剂)、M胆碱受体阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、白三烯受体阻断剂和吸入性糖皮质激素。前三类平喘药适用于缓解哮喘发作，后两类平喘药具有抗炎作用，适用于控制或预防哮喘发作。

第一亚类β2受体激动剂

一、药理作用与临床评价

(一)作用特点

β2受体激动剂主要通过呼吸道平滑肌和肥大细胞等细胞膜表面的β2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷含量增加，游离Ca2+减少，从而松弛支气管平滑肌，减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒和介质的释放，降低微血管的通透性，增加气道上皮纤毛的摆动等，缓解哮喘症状。

β2受体激动剂是控制哮喘急性发作的首选药。常用的短效β2受体激动剂有沙丁胺醇和特布他林，平喘作用维持时间4～6h，是缓解轻、中度急性哮喘症状的首选药。吸入用的剂型有气雾剂、干粉剂和溶液。其中气雾剂和干粉剂不适用于重度哮喘发作，溶液经雾化泵吸入适用于轻至重度哮喘发作。

长效β2受体激动剂有福莫特罗、沙美特罗及丙卡特罗，平喘作用维持时间10～12h。长效β2受体激动剂又分速效(数分钟起效)和缓慢起效(30min起效)两类。口服β2受体激动剂对运动诱发性支气管痉挛几乎无预防作用。

沙丁胺醇控释片也是长效β2受体激动剂，长效口服β2受体激动剂可明显减轻哮喘的夜间症状，但由于其潜在的心血管、神经肌肉系统等不良反应，一般不主张长期使用。

长效β2受体激动剂不推荐单独使用，须与吸入性糖皮质激素联合应用，不适合初始用于快速恶化的急性哮喘发作，仅用于需要长期用药的患者。但福莫特罗可作为气道痉挛的应急缓解药。

沙丁胺醇属短效β2受体激动剂，支气管扩张作用明显，与异丙肾上腺素相当。对心脏β1受体激动作用较弱，增强心率的作用仅为异丙肾上腺素的1/10，吸入后可快速起效(3～5min)，支气管扩张作用维持3～6h。口服给药后30min内起效，2～3h达最大效应，支气管扩张作用维持6h。临床上用于缓解支气管哮喘、哮喘型支气管炎和肺气肿等患者的支气管痉挛急性症状。

特布他林对支气管的扩张作用与纱丁胺醇相当或稍弱，对β1受体的作用极小，对心脏的兴奋作用仅为异丙肾上腺素的1/、沙丁胺醇的1/10。特布他林可口服，支气管扩张作用持久，血浆半衰期约17h，但在肠壁和肝脏中存在明显的首关效应。临床上用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、肺气肿等。

班布特罗支气管扩张作用可维持24h，每日用药次数较少(一日1次)，适用于夜间哮喘患者的预防和治疗，也用于哮喘性支气管炎、阻塞性肺气肿及其他伴有支气管痉挛的肺部疾病。

沙美特罗吸入给药10～20min开始起效，支气管扩张作用持续12h。吸入本品25ug引起的支气管扩张程度与吸入沙丁胺醇ug相当。第一秒用力呼气量(FEV1)改善患者超过15%。与糖皮质激素配伍使用，为目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗的理想方案，例如沙美特罗替卡松粉吸入剂可使哮喘控制率达到80%，沙美特罗不适用于缓解支气管痉挛的急性症状，适用于慢性支气管哮喘(夜间哮喘和运动性哮喘)的预防和维持治疗，特别适用于防治夜间哮喘发作，也用于慢性阻塞性肺疾病(包括肺气肿和慢性支气管炎)伴气道痉挛的治疗。

福莫特罗扩张支气管作用维持时间12h，并具有明显的抗炎活性，药效高，用最小，对治疗呼吸系统疾病有利。起效速度和沙丁胺醇相似(3～5min)，可按需用于哮喘急性发作，特别适用于哮喘夜间发作患者缓解短程症状，还能有效预防运动性哮喘的发作。

(二)典型不良反应

高剂量β2受体激动剂可引起严重的低钾血症，尤其是危重型哮喘息者。合用茶碱类、糖皮质激素和利尿剂，以及低氧状态均可使低钾血症更为明显。常见不良反应包括震颤(尤其手震颤)、神经紧张、头痛、肌肉痉挛和心悸。偶见心律失常、外周血管扩张、睡眠及行为紊乱、支气管异常痉挛、荨麻疹、血管性水肿。

长期、单一应用β2受体激动剂可造成细胞膜β2受体的向下调节，表现出耐药性。

(三)禁忌证

妊娠期妇女。

(四)药物相互作用

1.危重型哮喘或急性哮喘发作时，可能出现低血钾。糖皮质激素、利尿剂可加重低血钾风险，故合并用药患者在用药前后及用药期间需要监测血钾浓度。

2.β受体阻断剂(普萘洛尔)能拮抗本类药的支气管扩张作用，故不宜合用。

3.与茶碱类药合用，可降低茶碱的血浆药物浓度，增强对支气管平滑肌的松弛作用，心悸等不良反应也加重。

4.非留钾利尿剂(噻嗪类利尿剂等)能引起心电图改变和低钾血症，β2受体激动剂可使上述症状急性恶化，故合用需谨慎。

5.沙美特罗与三环类抗抑郁药合用，可增强心血管的兴奋性，两者不宜合用。在停用前者2周后，方可使用本品。

二、用药监护

(一)对哮喘急性发作宜选用短效药

短效β2受体激动剂通常在数分钟内起效，适用于迅速缓解轻、中度哮喘急性症状，也可用于运动性哮喘。短效吸入剂应按需间歇使用，不宜长期、单一使用，也不宜过量应用，否则可引起骨胳肌震颤、低血钾、心律紊乱等不良反应。压力型定量手控气雾剂(pMDI)和干粉吸入装置吸入短效β2受体激动剂不适用于重度哮喘发作，其溶液(如沙丁胺醇、特布他林)经雾化泵吸入适用于轻至重度哮喘发作。β2受体激动剂的缓释及控释制剂维持平喘作用维持时间较长，适用于防治反复发作性哮喘和夜间哮喘。

(二)推荐平喘药的有益联合治疗

近年来，年重度哮喘国际诊疗指南推荐吸入性糖皮质激素与长效β2受体激动剂或长效M胆碱受体阻断剂联合使用，两者具有协同的抗炎和平喘作用，联合用药可获得相当于(或优于)双倍剂量的吸入性糖皮质激素，并可增加患者的用药依从性，减少较大剂量用药和不良反应，尤其适合中、重度持续哮喘者的长期治疗。

吸入性糖皮质激素+长效β2受体激动剂+长效M胆碱受体阻断剂三联用药的优势在于：

(1)作用靶位广泛；

(2)吸入性糖皮质激素局部抗炎作用强大，可提高β2受体的对药物的敏感性；

(3)吸入性糖皮质激素可减低哮喘者体内多种炎症介质的水平；可使组蛋白脱酰基化，抑制炎性因子基因转录，能使重新活化组蛋白脱酰基酶的活性，抑制炎症因子基因的表达，使特异性的mRNA表达下调，减少前炎因子的产生和释放。

(4)长效β2受体激动剂松弛平滑肌的作用强大，起效迅速在数分钟之内，而且对β2受体选择性高，亲脂性大，作用持久，并能与β2受体的外结点稳固结合；

(5)这种三联用药可有效改善临床症状，减少急性发作频率。

(三)规范应用吸入给药

(1)β2受体激动剂首选吸入给药，包括定量气雾剂吸入、干粉吸入、持续雾化吸入，药物吸入气道后直接作用于呼吸道，局部浓度高且起效迅速，只需较小剂量，全身性不良反应较少。

(2)气雾剂、粉雾剂、雾化吸入溶液的疗效受使用方法的影响很大，必须教会患者使用。如粉雾剂临用前，取粉雾吸入用胶囊1粒，放入专用吸入器的刺孔槽内，用手指揿压侧按钮，胶囊两端分别被4根细针刺孔，然后将吸入器放入口腔深部，用力吸气，胶囊随着气流快速旋转，胶囊中的药粉即喷出囊壳，并随气流进入呼吸道。吸入给药中，干粉吸入方法较易掌握。持续雾化吸入多用于重症患者和儿童，使用方法简单，患者易于配合。

(3)储雾器装置可改善药物的给药利用效率，5岁以下儿童推荐使用储雾器连接压力定量气雾剂。压力型定量手控气雾剂对轻、中度哮喘有很好疗效且使用方便。儿童或重症患者可在定量气雾剂上加贮雾瓶，雾化释出的药物在瓶中停留数秒，患者可从容吸入，并可减少雾滴在口咽部沉积。

(4)吸入途径对大多数儿童有效，即使小于18个月的婴幼儿也有效果。

(5)在运动前即刻吸入短效β2受体激动剂可减少运动所诱发的哮喘。但频繁发生的运动性哮喘可能反映治疗方案效果不性，需要对哮喘治疗重新评估。

(6)妊娠期妇女需要大剂量β2受体激动剂时，宜选择吸入剂，避免使用注射液。因为注射液会影响子宫肌层，也可影响心脏。

(7)β2受体激动剂特别是静脉用药，会增加血糖浓度，故糖尿病患者使用β2受体激动剂期间需要加强血糖的监测。

(8)当严重哮喘或哮喘持续发作时，可考虑给予全身性糖皮质激素治疗，待缓解后改为维持量或转为吸入给药。

(9)按推荐的吸入剂量，沙丁胺醇、特布他林的支气管扩张作用维持时间大约为3-5h，沙美特罗和福莫特罗为12h。必须向患者说明β2受体激动剂24h内吸入的剂量、次数和最大喷数。要告知患者如果β2受体激动剂达不到通常程度的症状缓解，应及时就医。

定量吸入器正确使用步骤：

①摇动吸入器并打开瓶盖；

②缩唇慢慢地呼气；

③如应用“闭口”法，直立握住吸入器将其口端放入嘴中，注意不要用牙齿和舌头挡住吸入器口；如应用“开口”法，张大嘴，在离嘴唇1～2cm的地方直立握住吸入器，注意对准嘴部；

④当开始慢慢深吸气时，按压吸入器；

⑤继续以口慢慢深吸气，吸气时间尽量超过5s；

⑥屏气10s(用手指慢数)，如果觉得屏气10s不舒服，至少屏气超过4s；

⑦慢慢呼气；

⑧应用下一喷前至少间隔30～60s。

(四)注意用药的安全性

(1)本类药品存在交叉过敏，患者只要对其中一种药品过敏，即不宜使用本类其他药品。

(2)严重哮喘发作者，沙丁胺醇和特布他林雾化给药时最好配合吸氧，因为β2受体激动剂可以增加动脉低氧血症。

(3)按推荐的吸入剂量，沙丁胺醇、特布他林的支气管扩张作用维持时间大约为3～5h，沙美特罗和福莫特罗为12h。必须向患者说明β2受体激动剂24h内吸入的剂量、次数和最大喷数。要告知患者如果使用β2受体激动剂不能缓释症状，应及时就医。

(4)慢性阻塞性肺疾病患者应用雾化治疗时，雾化器给予的剂量可能显著高于气雾剂剂量，因而应警示患者不应超过处方量，否则存在不良反应风险。

三、主要药品

沙丁胺醇

Salbutamol

[适应证]

用于缓解支气管哮喘或喘息型支气管炎伴有支气管痉挛的病症。

[注意事项]

(1)预防用药时，宜选取口服给药；控制发作时，适宜选取气雾或粉雾吸入剂。

(2)注射液易引起心悸，多用于严重哮喘，并且只在其他疗法无效时使用。

(3)本品仅有支气管平滑肌扩张作用，作用持续时间约4h，不能过量使用。一日用药4次，哮喘症状持续不能缓解者，要及时就医。

(4)久用易产生耐受性，使药效降低。产生耐受的患者对肾上腺素等扩张支气管作用的药物也同样产生耐受性，使支气管痉挛不易缓解，哮喘加重。

(5)少数患者同时接受雾化沙丁胺醇及异丙托溴铵治疗时，可能发生闭角型青光眼，故合用时患者不要让药液或雾化液进入眼中。

(6)惊厥患者需要谨慎使用雾化吸入溶液。

(7)雾化吸入溶液常规剂量无效时，不能随意增加剂量或给药频次。反复过量用药会导致支气管痉挛。若发生支气管痉挛则应即停药，更改用药方案。

(8)患者需要增加β2受体激动剂的吸入剂量，可能是哮喘恶化的征象。若此情况出现，需要建议患者考虑合用糖皮质激素治疗。

(9)哺乳期妇女使用时，早产儿会出现暂时性低血糖，故哺乳期妇女慎用。高血压、冠状动脉供血不足、糖尿病、心律失常、惊厥、甲状腺功能亢进等患者慎用。

[用法与用量]

(1)吸入：气雾剂，用于成人缓解症状，或运动及接触过敏原之前，一次～ug；长期治疗，最大剂量一次ug，一日4次。用于儿童缓解症状或运动及接触过敏原之前10～15min给药，一次～ug；长期治疗，最大剂量一日4次，一次ug。溶液剂，成人一次2.5～5mg，用氯化钠注射液1.5ml稀释后，由驱动式喷雾器吸入。12岁以下儿童的最小起始剂量为一次2.5mg，用氯化钠注射液1.5～2ml稀释后，由驱动式喷雾器吸入。主要用来缓解急性发作症状。

(2)口服：成人一次4～5mg，一日3次。

(3)静脉滴注：一次0.4mg，用0.9%氯化钠注射液ml稀释后，每3～20ug/min。

[制剂与规格]

吸入气雾剂ug/揿，揿/罐。吸入用溶液：(1)mg:20ml；(2)50mg:10ml。

片剂：2mg。

注射液：2ml:0.4mg。

特布他林

Terbutaline

[适应证]

用于支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿和其他伴有支气管痉挛的肺部疾病。

[注重事项]

(1)儿童用药安全性尚不明确。5岁以下儿童不宜使用。12岁以下儿童只推荐使用气雾剂，片剂、注射液等剂型不推荐。

(2)妊娠期妇女慎用。

(3)哮喘患者推荐短期、间断使用，以吸入为主，只在重症哮喘发作时才考虑静脉给药。长期应用可产生耐受性，使疗效降低。

(4)有癫痫病史者，大剂量应用可发生酮症酸中毒。

(5)不良反应的程度取决于剂量和给药途径。从小剂量渐增至治疗量，可减少不良反应。用药过量可出现癫痫、咽痛、高血压或低血压、心悸、心动过速、心律不齐、低血钾等症状，无特效拮抗剂，宜停药后对症治疗。

[用法与用量]

吸入：

(1)气雾剂：一次0.25～0.5mg(1～2揿)，一日3～4次，重病患者一次1.5mg(6揿)，24h内的总重不应超过6mg(24喷)。

(2)雾化液：

①成人及20kg以上儿童，一次5mg，一日3次。

②20kg以下的儿童：一次2.5mg，一日3次，不应超过4次。

口服：

(1)成人：开始1～2周，一次1.25mg，一日2～3次；以后可加至一次2.5mg，一日3次。

(2)儿童一次0.mg/kg(一次总量不应超过1.25mg)，一日3次。

静脉注射：一次0.25mg，必要时每隔15～30min给予1次，但4h内用量不能超过0.5mg。

[制剂与规格]

气雾剂：0.25mg/揿，揿/瓶，或揿/瓶。

雾化液：2ml:5.0mg。

片剂：2.5mg。

注射液：1mg。

沙美特罗

Salmeterol

[适应证]

用于防治支气管哮喘，包括夜间哮喘和运动引起的支气管痉挛；与支气管扩张剂和吸入性糖皮质激素合用，用于哮喘等可逆性阻塞性气道疾病。

[注意事项]

(1)本品仅适用于吸入给药。

(2)目前缺乏足够的临床研究数据证明沙美特罗对胎儿、哺乳婴儿的安全性，对妊娠期妇女不宜作为一线药使用。

(3)治疗可逆性阻塞性气道疾病应常规遵循阶梯方案，并应通过观察临床症状、测定肺功能，来监测患者对药物的反应。为避免哮喘急性加重的风险，不可突然停药。

(4)本品虽有抗炎作用，但不能取代糖皮质激素。

(5)与短效β2受体激动剂(如沙丁胺醇)合用，可使第一秒用力呼气量(FEV1)得到改善，且不增加心血管不良反应发生率。

[用法与用量]

粉雾剂胶囊：粉雾吸入，成人一次50ug，一日2次；儿童一次25ug，一日2次。

气雾剂：气雾吸入，剂量用法同粉雾吸入。

沙美特罗替卡松粉吸入剂：

①成人、12岁及12岁以上的青少年，根据病情选择三种制剂中的任何一种，一次1吸，一日2次。

②4岁及4岁以上的儿童，50ug/mg(沙美特罗/丙酸氟替卡松)，一次1吸，一日2次。本品可逐渐减量至一日1次。

[制剂与规格]

粉雾剂胶囊：50ug。

气雾剂：每喷25ug(喷、1喷、0喷)。

复方干粉吸入剂：

(1)沙美特罗50ug、丙酸氟替卡松ug；

(2)沙美特罗50ug、丙酸氟替卡松ug；

(3)沙美特罗50ug、丙酸氟替卡松ug。

第二亚类白三烯受体阻断剂

可通过拮抗半胱氨酸白三烯或多肽白三烯靶组织上的受体，缓解支气管的应激性和慢性炎症病变，有效防治哮喘的药品称为白三烯受体阻断剂。常用药有孟鲁司特和扎鲁司特。

一、药理作用与临床评价

(一)作用特点

白三烯是花生四烯酸的代谢产物之一，是白细胞重要的趋化剂和激动剂，可引起气道平滑肌收缩，增加血管通透性，增加黏液分泌，促进炎症细胞如嗜酸性粒细胞在气道的聚集，并能促进气道结构细胞的增殖，从而参与气道重塑，在炎症、哮喘和过敏反应中起着重要作用，是哮喘发病机制中最重要的炎症介质之一。

白三烯受体阻断剂对Ⅰ型半胱氨酰白三烯受体有高度的亲和性和选择性，能有效地抑制白三烯C4、白三烯D4和白三烯E4与Ⅰ型半胱氨酰白三烯受体结合，预防白三烯引起的血管通透性增加、气道水肿和支气管平滑肌的收缩，抑制嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和组织细胞的浸润，减少因肺泡巨噬细胞刺激所产生的过氧化物，减轻气道炎症，从而缓解哮喘症状。白三烯受体阻断剂可应用于不同类型的哮喘患者，或单独应用于轻度、持续哮喘的治疗，可以预防白三烯诱发的支气管痉挛，预防和减轻黏膜炎症细胞浸润，预防NSAID诱发的支气管哮喘，预防高剂量吸入性糖皮质激素减量时哮喘的恶化，尤其适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘、无法应用或不愿使用吸入性糖皮质激素的哮喘患者，以及同时伴有过敏性鼻炎的哮喘患者。

与中等剂量吸入性糖皮质激素相比，单独应用控制哮喘症状和改善肺功能的作用均不如后者，不能取代糖皮质激素。轻度或由病毒感染诱发哮喘的年幼患儿，吸入性糖皮质激素疗效并不确切，而孟鲁司特钠单用对轻度持续的哮喘患儿有较明显的疗效，还可对吸入性糖皮质激素产生明显的协同效应，并可减少糖皮质激素的用量，因此，对吸入中等以上剂量糖皮质激素而症状控制不好的中、重度哮喘患儿，是一个较好的补充药物。由于其服用方便、依从性好，药效持续时间长、耐受性好，多个国家已批准用于2～5岁的哮喘患者。

对哮喘尤其是对阿司匹林敏感的哮喘，孟鲁司特能减少发作次数和症状，减少对糖皮质激素的依赖，并且对糖皮质激素已耐药的患者也有效。口服吸收迅速而完全，生物利用度约64%，普通饮食对口服生物利用度和血药峰浓度无影响，只有极少量通过血-脑屏障，经胆汁排泄，清晨和夜间服药时的药。。动学无差异。

扎鲁司特能减轻气管收缩，减少哮喘发作、夜间憋醒次数，减少β2受体激动剂的使用，并能改善肺功能。本品还能抑制多种刺激（如冷空气、运动和二氧气化硫）引起的支气管痉挛，降低多种抗原(如花粉、猫毛屑等)引起的速发型及迟发型反应，预防运动和过敏原引起的哮喘发作。对使用β2受体激动剂治疗但未获得理想疗效的哮喘患者，本品可作为一线维持治疗用药。口服吸收良好，但服药2h内便可产生明显的首关效应。可透过胎盘屏障，在乳汁中有低浓度的药物分泌。

(二)典型不良反应

常见嗜酸性粒细胞增多、血管炎性皮疹、心肺系统异常或末梢神经异常。

患者用药期间还可能出现腹痛、头痛、过敏反应(荨麻疹和血管性水肿)、肢体水肿、肝脏氨基转移酶AST及ALT升高、高胆红素血症，反应一般比较轻微，无需停药，一般停药后不良反应即会消失。

(三)禁忌证

1.本类药可由乳汁中分泌，哺乳期妇女不宜使用。

2.肝功能不全者禁用扎鲁司特。

(四)药物相互作用

1.可常规地与其他平喘药联合使用。与吸入性糖皮质激素、支气管扩张药、抗菌药物、抗组胺药和口服避孕药等合用时未见不良相互作用。其他常规预防和治疗哮喘的药物及治疗季节性过敏性鼻炎的药物，可以与本类药合用。

2.白三烯受体阻断剂可抑制肝药酶CYP1A2活性，竞争性抑制氨茶碱的分解，而使茶碱血浆浓度升高。

3.孟鲁司特不宜与阿司咪唑、咪达唑仑或三唑仑合用。与克拉毒素联合用药时，应考虑调整克拉霉素剂量。利福平、笨巴比妥可减少本品的生物利用度。

二、用药监护

(一)急性哮喘发作不宜应用白三烯受体阻断剂

(1)在治疗急性哮喘上，白三烯受体阻断剂疗效尚未确定，不宜应用于急性发作的冶疗或解除哮喘急性发作时的支气管痉挛，不宜突然代替糖皮质激素(少数糖皮质激素依赖性哮喘者，在撤除糖皮质激素后，出现嗜酸性粒细胞增多、心肌病、肺浸润等)。

(2)白三烯受体阻断剂的起效缓慢，作用较弱相当于色甘酸钠，一般连续应用4周后才见疗效，且有蓄积性，仅适用于轻、中度哮喘和稳定期的控制，或合用以减少糖皮质激素和β2受体激动剂的剂量。

(3)在治疗哮喘上不宜单独应用，对12岁以下儿童、妊娠及哺乳妇女宜慎重权衡利弊后应用。

(4)白三烯受体阻断剂不比吸入常规剂量的糖皮质激素更有效，但两者联合应用可提高疗效，吸入性糖皮质激素的剂量也可适当减少。

(二)提倡联合应用糖皮质激素

（1）在与吸入性糖皮质激素的联合治疗方案中，应减少合用药物剂量。

（2）患者使用吸入性糖皮质激素，合用白三烯受体阻断剂后，糖皮质激素需渐减剂量，少数患者逐渐减量后甚至可完全停用糖皮质激素。

三、主要药品

孟鲁司特

Montelukast

[适应证]

用于15岁及15岁以上哮喘患者的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘以及预防运动诱发的支气管哮喘，也用于减轻季节性过敏性鼻炎引起的症状。

[注意事项]

患者无论在哮喘控制阶段，还是恶化阶段，都可坚持服用本品。

[用法与用量]

口服，成人及15岁以上儿童一次10mg，一日1次。6～14岁儿童一次5mg，一日1次。2～5岁儿童：一次4mg，一日1次，睡前服用咀嚼片。

[制剂与规格]

片剂：(1)4mg；(2)5mg；(3)10mg。

咀嚼片剂：5mg。

第三亚类磷酸二酯酶抑制剂

磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesteras，PDEs)可以抑制磷酸二酯酶活性。降低第二信使环磷腺苷(cAMP)和环磷鸟苷(cCMP)的水解，提升细胞内cAMP或cGMP的浓度，并可抑制免疫和炎症细胞，用于哮喘的治疗。磷酸二酯酶抑制剂中的茶碱类药物，曾经作为哮喘治疗的一线用药。近年来，由于茶碱类药不良反应比较多，中毒浓度与治疗浓度比较接近，安全指数小，个体差异比较大，与许多药物存在不良的相互作用，现在已降为二线用药。

一、药理作用与临床评价

(一)作用特点

茶碱也是嘌呤受体阻断剂，对抗腺嘌呤对呼吸道的收缩作用，改善慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)患者膈肌收缩力，减少呼吸肌疲劳，改善肺功能。茶碱增加心排血量，扩张入球和出球肾小动脉，增加肾小球滤过率和肾血流量，抑制肾小管重吸收钠离子和氯离子，具有利尿作用。茶碱抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺，具有一定的抗炎作用。茶碱对呼吸道平滑肌有直接松弛作用，属于支气管舒张药，口服易吸收，吸收后在肝脏被肝药酶代谢。有效血浆药物浓度为5～20ug/ml，大于20ug/ml即可产生中毒反应。通常用于支气管哮喘和稳定期COPD的治疗，对COPD急性加重期的疗效不显著。

氨茶碱是茶碱和乙二胺的复合物，含茶碱77%～83%。乙二胺可增强茶碱的水溶性、生物利用度和作用强度。进入体内后释放出茶碱，氨茶碱很少用于哮喘重度发作。静脉注射必须非常缓慢（至少超过20min）；肌内注射刺激性较大。

多索茶碱是茶碱衍生物，抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶，使支气管平滑肌松弛，不阻断腺苷受体。多索茶碱90%以上在肝脏中代谢，主要代谢产物β-羟乙基茶碱无药理活性。多索茶碱支气管平滑肌松弛作用较氨茶碱强10～15倍，并具有茶碱所不具有的镇咳作用。不阻断腺苷受体，与茶碱相比，较少引起中枢、胃肠道和心血管等肺外系统的不良反应，但大剂量给药仍然会引起血压下降等。

二羟丙茶碱是茶碱衍生物，系茶碱N-7位上增加了一个二羟丙基。药理作用与氨茶碱相似，对血管、支气管平滑肌均有舒张作用，能扩张冠状动脉和支气管，增加冠脉血流量，并兴奋心肌，增加心排血量，有较强的利尿作用。其药理作用与氨茶碱相似，平喘作用只有氨茶碱的1/10，心脏兴奋作用仅为氨茶碱的1/20～1/10，对心脏和神经系统的影响较小，尤其适用于伴心动过速的哮喘患者。口服易吸收，生物利用度72%，82%～88%以原形药物随尿液排出。乳汁中药物浓度较高，是母体血浆药物浓度的2倍。

茶碱类药的疗效不如低剂量吸入性糖皮质激素，且副作用较多。中度哮喘患者，长期使用茶碱类药治疗，配合小剂量β2受体激动剂，或配合小剂量吸入性糖皮质激素，一般会取得很好的疗效，且不良反应较小。

(二)典型不良反应

常见过度兴奋、烦躁、心律失常加重、呼吸急促、震颤和眩晕等。少见出现过敏反应，表现为接触性皮炎、湿疹或脱皮。部分患者由于胃肠道刺激，可见血性呕吐物或柏油样大便。剂量大、血浆药物浓度较高时可见发热、惊厥、心动过速、严重心律失常、阵发性痉挛等，严重者甚至呼吸、心跳骤停而致死。

(三)禁忌证

对茶碱不能耐受的患者、癫痫患者、严重心功能不全患者、急性心肌梗死伴有低血压患者、活动性消化道溃疡患者、未经控制的惊厥性疾病患者，不适用于哮喘持续状态或急性支气管痉挛发作的患者。

茶碱类药可透过胎盘屏障，脐带血浆浓度几乎和母体血浆药物浓度相当，使胎儿血清茶碱浓度升高到危险水平，只有在权衡对妊娠期妇女的益处大于对胎儿的危害之后，方可使用。

(四)药物相互作用

1.与糖皮质激素合用，对哮喘具有协同作用，联用适合中、重度哮喘的长期控制，有助于减少激素剂量，尤其适用于预防夜间哮喘发作和夜间咳嗽，与泼尼松合用，可使茶碱的生物利用度降低。

2.茶碱类药经肝药酶代谢。红霉素、罗红霉素、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、克拉霉素、西咪替丁等可降低茶碱类药的清除率，增高茶碱类药的血药浓度；苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等可刺激茶碱类药在肝脏代谢，使茶碱类药清除率增加，故联合用药需要慎重考虑，并监测茶碱血浆药物浓度。

3.与普萘洛尔等非选择性β受体阻断剂合用，药理作用相互拮抗，茶碱的支气管扩张作用受到抑制，同时茶碱的清除率降低，血浆药物浓度升高。

4.硫酸镁可拮抗茶碱所引起的室性心律失常。

二、用药监护

(一)依据监测血浆药物浓度来调整剂量和用药

（1）茶碱类药血浆浓度个体差异大，安全范围窄，宜根据监测血浆浓度制定和调整剂量及用药间隔时间。茶碱、氨茶碱可以通过监测茶碱血浆浓度来制定和调整用药方案。多索苯碱和二羟丙茶碱是茶碱衍生物，体内不能被代谢成茶碱，无法通过测定茶碱血浆药物浓度来制订和调整用药方案，必须分别监测多索茶碱或二羟丙茶碱的血浆浓度。

（2）患者如已口服茶碱或氨茶碱，当需要增加氨茶碱注射治疗时，测定茶碱血浆浓度意义更大，以免惊厥和心律失常发生几率增高。

（3）茶碱治疗窗窄，有效血浆浓度（5～20ug/ml）与中毒药物浓度(大于20ug/ml)比较接近，中毒剂量与治疗剂量难以掌握，在用药期间应监测茶碱血浆浓度。

（4）哮喘患者连续用药3日后的茶碱血浆浓度控制在10～20ug/ml较为有效、安全。浓度高于20ug/ml，则不良反应频率和程度明显增加。理论上茶碱剂量每增加0.5mg/kg，血浆浓度升高1ug/ml。近年研究结果显示，5～10ug/ml的茶碱血浆浓度也可收到较好疗效，适合哮喘的控制治疗，故茶碱剂量有减少的趋势。

(二)注意不同给药途径的差异

不同给药途径，疗效与安全性存在差异：

(1)空腹时(餐后2h至餐前1h)口服给药，吸收较快。如在进餐时或餐后服药，可减少对胃肠道的刺激，但吸收减慢。

(2)保留灌肠给药吸收迅速，生物利用度稳定，但可引起局部刺激，多次给药可致药物在体内蓄积，从而引起毒性反应，尤其是儿童和老人。

(3)肌内注射可刺激注射部位，引起疼痛、红肿，目前已少用。

(4)静脉注射需稀释至氨茶碱浓度低于25mg/ml，或再稀释后改为静脉滴注。氨茶碱首次剂量为4～6mg/kg，注射速度不宜超过0.6～0.8mg(kg·h)。

(5)茶碱缓释、控释制剂昼夜血浆药物浓度平稳，不良反应较少，易于维持较好的治疗浓度，平喘作用可维持12～24h，适于控制夜间哮喘。

(三)掌握平喘药适宜的服用时间

哮喘患者呼吸道阻力增加，通气功能下降，呈昼夜节律性变化：

(1)一般于夜晚或清晨气道阻力增加，呼吸道开放能力下降，可诱发哮喘。

(2)凌晨0～2时哮喘患者对乙酰胆碱和组胺反应最为敏感的时间。

(3)黎明前肾上腺素和环磷腺苷浓度、肾皮质激素低下，是哮喘的好发时间，故多数平喘药以临睡前服用为佳。睡时，体内皮质激素水平最低，哮喘也多发生在此时，故夜间唾前应用糖皮质激素、茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作。

茶碱类药于白日吸收快，而晚间吸收较慢。依据这一特点，也可采取日低夜高的给药剂量。例如对慢阻肺患者，可于上午8时服茶碱缓释片mg，晚8时服mg，可使茶碱的白日、夜间血浓度分别在10.4ug/ml和12.7ug/ml，有效血浆浓度维持时间校长，临床疗效较好而不良反应较轻。另外，氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨7点服用效果最好，毒性最低，所以宜于晨服。

三、主要药品

茶碱

Theophylline

[适应证]

用于缓解成人和3岁以上儿童的支气管哮喘的发作，哮喘急性发作后的维持治疗，也用于缓解阻塞性肺疾病伴有的支气管痉挛的症状。

[注意事项]

(1)茶碱类药可致心律失常，使原有的心律失常恶化，患者心率或心律的任何改变均应密切注意。

(2)吸烟、慢性乙醇中毒和诱导肝药酶均可降低茶碱血浆浓度，茶碱剂量需要适当增加。

(3)茶碱类药静脉注射过快或茶碱血浆浓度高于20ug/ml时，可出现毒性反应，表现为心律失常、心率加快、肌肉颤动、癫痫、一过性低血压或周围循环衰竭。当茶碱浓度高于40ug/ml时，可出现发热、失水、惊厥等，严重者可引起呼吸及心跳停止而死亡。预服镇静剂可有效预防。

(4)消化性溃疡、心力衰竭、持续高热、低氧血症、高血压患者及55岁以上患者、哺乳期妇女及新生儿慎用。肝、肾功能不全者慎用，需酌情降低剂量或延长给药间隔。

[用法与用量]

口服：

片剂成人一次0.1～0.2g，一日3次。极量一次0.3g，一日1g。

控释胶囊成人一次0.2g，一日1～2次，最大剂量一日0.6g。

缓释片成人一次0.2～0.4g，一日1次，晚间服用。

3岁以上儿童可以按0.1g开始治疗，一日最大剂量不应超过10mg/kg。

[制剂与规格]

片剂：0.1g。

缓释片剂：(1)0.1g；(2)0.4g。

缓释胶囊剂：(1)0.1g；(2)0.2g；(3)0.3g；(4)0.5g。

控释片剂：0.1g。

控释胶囊剂：(1)0.1g；(2)0.3g。

氨茶碱

Aminophylline

[适应证]

用于支气管哮喘、喘息性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病，也可用于急性心功能不全和心源性哮喘。

[注意事项]

茶碱可使青霉素灭活或失效，不宜合用。

[用法与用量]

（1）口服：

成人，一次0.1～0.2g，一日3次；极量一次0.5g，一日1g。

儿童一日4～6mg/kg，分2～3次服。

（2）静脉注射：成人，一次0.～0.25g，用25%葡萄糖注射液稀释后，缓慢静脉注射，注射时间不得短于10min，极量一次0.5g，一日1g。儿童一次2～4mg/kg。

（3）静脉滴注：一次0.25g～0.5g本品，用5%葡萄糖注射液ml稀释后缓慢滴注。

[制剂与规格]

片剂：(1)mg；(2)mg。

注射液：(1)2ml:mg；(2)2ml:mg。

第四亚类M胆碱受体阻断剂

M胆碱受体阻断剂可阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经兴奋性，产生松弛支气管平滑肌作用，并减少痰液分泌。目前用作平喘药的有异丙托溴铵和噻托溴铵。

一、药理作用与临床评价

(一)作用特点

M胆碱受体阻断剂舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱，起效也较慢，但长期应用不易产生耐药性，对老年患者的疗效不低于年轻患者，适宜用于有吸烟史的老年哮喘患者。

异丙托溴铵为季铵盐，口服不易吸收，制成气雾剂，吸入后5min起效，其最大效应发生于给药后30～60min，作用持续3～6h，一日给药3次通常能保持支气管舒张。用于防治支气管哮喘和喘息性慢性支气管炎。COPD轻症患者，如未使用长效抗胆碱药，异丙托溴铵气雾剂可用于短期缓解症状。

噻托溴铵干粉吸入剂从肺吸收，生物利用度约20%，作为长效M胆碱受体阻断剂，不适用于缓解急性支气管痉挛，适用于可逆性气道阻塞的维持治疗和COPD。

(二)典型不良反应

部分患者用药后即发过敏反应(包括皮疹、寻麻疹和血管性水肿)。长期使用不易产生耐药性，可引起口腔干燥与苦味。吸入刺激也可导致支气管痉挛，还可出现视物模糊、青光眼。有报道雾化吸入异丙托溴铵发生急性闭角青光眼，尤其与沙丁胺醇雾化溶液合用时更易发生。

(三)禁忌证

对阿托品或其衍生物过敏的患者禁用。

(四)药物相互作用

与β2受体激动剂联合吸入，产生协同作用。

二、用药监护

(一)提倡联合用药

（1）与β2受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂及吸入性糖皮质激素联合应用可增强本品对支气管的扩张作用，使支气管舒张作用增强并持久，尤其适于夜间哮喘及多痰患者。

（2）长期应用β2受体激动剂可致β受体下调，长期应用噻托溴铵和溴化异丙托品对β受体无影响：与溴化异丙托品相比，噻托溴铵改善肺功能疗效较好，联合选择性和非选择性M胆碱能受体阻断剂、β受体激动剂可能抑制Th2类细胞因子的过度分泌，调节Th细胞亚群功能失衡，作用协同。

(3)某些哮喘患儿应用较大剂量如β2受体激动剂不良反应明显，可换用M胆碱受体阻断剂，尤其适用于夜间哮喘及痰多患儿。

(4)哮喘急性发作时，与β2受体激动剂有协同作用。

(二)监护用药的安全性

（1）防止雾化液和药粉接触患者的眼睛。如药品在使用中不慎污染眼睛，引起眼睛疼痛或不适、视物模糊、结膜充血和角膜水肿并视物有光晕或有色成像等闭角型青光眼的征象，应首先使用缩瞳药并即就医。

（2）注意监护抗胆碱药的不良反应，如口干、便秘、瞳孔散大、视物模糊、眼睑炎、眼压升高、排尿困难、心悸。

三、主要药品

异丙托溴铵

lpratropine

[适应证]

用于慢性阻塞性肺疾病相关的支气管痉挛的维持治疗，包括慢性支气管炎、肺气肿哮喘等。

[注意事项]

(1)伴有尿道梗阻的患者，用药后尿潴留危险性增高。

(2)对于慢性持续期哮喘，异丙托溴铵可短期缓解症状，但与短效β2受体激动剂相比，后者因起效更快而作为首选。对于威胁生命的哮喘，或标准治疗无效的急性哮喘，异丙托溴铵雾化溶液可加入其他治疗方案中。

[用法与用量]

（1）溶液吸入，成人(包括老人)和12岁以上青少年：一次ug，一日3～4次，急性发作的患者病情稳定前可重复给药。每1ml溶液可用氯化钠注射液稀释至终体积2～4ml。

（2）气雾剂：成人及学龄儿童推荐剂量：一次40～80ug，一日3～4次。

[制剂与规格]

吸入用溶液：(1)2ml:50ug，(2)2ml:ug;(3)2ml:ug;(4)20ml:ug。

气雾剂：(1)20ug/揿，揿/支；(2)40ug/揿，揿/支。

噻托溴铵

TiotropiumBromide

[适应证]

用于慢性阻塞性肺部疾病的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿、伴随性呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。

[注意事项]

（1）中重度肾功能不全者、妊娠及哺乳期妇女、18岁以下的患者慎用。

（2）噻托溴铵为长效M胆碱受体阻断剂，能有效治疗COPD，但不适用于缓解急性支气管痉挛。

[用法与用量]吸入：一次18ug，一日1次。

[制剂与规格]

粉吸入剂(胶囊)：18ug。

第五亚类吸入性糖皮质激素

哮喘的病理基础是慢性非特异性炎症。目前哮喘的控制主要采用以糖皮质激素为主的长期综合治疗。吸入性糖皮质激素有丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松和布地奈德。

一、药理作用与临床评价

(一)作用特点

糖皮质激素具有强大的抗炎功能，抑制炎症细胞的迁移和活化，抑制炎症介质的释放，抑制细胞因子的生成，增强平滑肌细胞β2受体的反应性可以减轻气道水肿和黏液的分泌，减轻气道炎症反应，是当前控制气道炎症、控制哮喘症状、预防哮喘发作的最有效药物，是哮喘长期控制的首选药。

吸入性糖皮质激素可以有效地控制气道炎症，减少哮喘发作次数，减轻发作的严重程度，改善肺功能，减轻哮喘症状，提高生命质量，降低病死率。目前，吸入性糖皮质激素在儿童哮喘的治疗中承担重要作用。哮喘急性发作时病情较重，吸入高剂量糖皮质激素疗效不佳或近期有口服糖皮质激素病史的患儿早期加用口服或静脉糖皮质激素可以防止病情恶化、减少住院、降低病死率，然而，糖皮质激素不能根治哮喘。部分患者即使应用中、高剂量糖皮质激素，仍然难以控制哮喘症状。

吸入性糖皮质激素通常需要长期、规范使用才能起预防作用，一般在用药1～2周后症状和肺功能有所改善。由于许多患者害怕长时间应用可能产生副作用，因而依从性差。

丙酸倍氯米松局部抗炎作用是氟轻松和曲安奈德的5倍，局部收缩微血管作用为氨化可的松的0倍。生物利用度10%～25%，吸入后可有部分残留在口腔，其中75%咽下后经胃肠道吸收，肝脏中存在首关效应，被代谢为没有活性的倍氯米松，使得全身不良反应较少。

丙酸氟替卡松口服吸收存在首关效应，经肝药酶介导水解，成为没有活性的17β-羧酸。气雾剂口腔吸收部分生物利用度很小，全身不良反应较小，目前成为国外防治慢性哮喘的最常用药。

布地奈德对糖皮质激素受体的亲和力为可的松的倍，局部抗炎作用较可的松强0倍，适用于支气管哮喘和气道高反应性状态。布地奈德吸入后，在气道维持较长时间的抗炎作用，维持治疗时只需要每日一次给药，患者的依从性较好。

慢性阻塞性肺疾病者，当第1秒用力呼气量(FEV1)占预计值的比例小于50%，且一年中有2次或2次以上的病情加重而需要抗菌药物时，除已有支气管扩张药治疗外，应考虑使用吸入性糖皮质激素。

(二)典型不良反应

吸入性糖皮质激素所需剂量较小，经消化道、呼吸道吸入的药物基本上被肝脏灭活，在达到抗哮喘的等效剂量时，与口服剂型相比，全身不良反应较轻、较少，循征医学证据表明成人哮喘每天吸入低至中剂量糖皮质激素，没有出现显著全身不良反应。常见口腔及咽喉部的念珠菌定植与感染(鹅口疮)、声音嘶哑、咽喉部不适。长期、大剂量可出现皮肤瘀斑、骨密度降低、肾上腺功能抑制。儿童长疗程用药影响生长发育与性格，出现生长发育迟缓与活动过度、易激怒的倾向。目前没有证据表明吸入性糖皮质激素可以增加肺部感染(包括肺结核)的发生率，因此伴有活动性肺结核的哮喘患者，可以在抗结核治疗的同时给予吸入性糖皮质激素，长疗程、大剂量吸入性糖皮质激素会轻度增加青光眼、白内障的危险。吸入性糖皮质激素可能引起反常性的支气管异常痉挛伴哮喘加重。

(三)禁忌证

禁用于哮喘急性发作期。妊娠期妇女若必须使用糖皮质激素，宜优先选用吸入性糖皮质激素。吸入性糖皮质激素也可由乳汁分泌，哺乳期妇女应避免使用，或在用药期间可暂停哺乳。

(四)药物相互作用

1.与长效β2受体激动剂、茶碱缓释或控释制剂、白三烯受体阻断剂合用，可以减少吸入性糖皮质激素的剂量，减轻糖皮质激素的不良反应。

2.与排钾利尿剂(氢氯噻嗪、呋塞米等)合用，可以造成身体内血钾过度流失。

3.与非甾体抗炎药合用时，可使消化道出血和溃疡的发生率增高。

二、用药监护

(一)急性哮喘发作时不宜选用

哮喘者在应用吸入性糖皮质激素时宜注意下列事宜：

(1)吸入性糖皮质激素为控制呼吸道炎症的预防性用药，起效缓慢且须连续和规律地应用2日以上方能充分发挥作用，因此，即使是在患者无症状时仍应当常规使用。

(2)吸入性糖皮质激素仅能较低程度地起到应急性支气管扩张作用，且给药后需要一定的潜伏期，在哮喘发作不能立即奏效，不适宜用于急性哮喘者，不应作为哮喘急性发作的首选药。

(3)哮喘急性发作时，吸入的药物到达小气道的量可能会减少，故患者应首先使用快速、短效的支气管扩张剂(如沙丁胺醇)、全身性糖皮质激素和抗组胺药，在急性症状控制后，再改用吸入性糖皮质激素维持治疗。

(4)吸入性糖皮质激素如气雾剂和干粉吸入剂通常需要连续、规律地吸入1周后方能生效。

(5)应依据持续型哮喘的严重程度给予适当剂量，分为起始和维持剂量。起始剂量需依据病情的严重程度给予，分为轻、中度和重度持续，维持吸入剂量应以能控制临床症状和气道炎症的最低剂量确定，分2～4次给予，一般连续应用2年。当严重哮喘或哮喘持续发作时，可考虑给予全身性糖皮质激素治疗，待缓解后改为维持量或转为吸入给药。

(二)掌握吸入性糖皮质激素不同品种之间的剂量换算关系

吸入性糖皮质激素不同品种之间的剂量换算关系。

(三)规范应用吸入性糖皮质激素

（1）患有活动性肺结核者及肺部真菌、病毒感染者，儿童、妊娠及哺乳期妇女慎用。吸入性糖皮质激素在长期、高剂量用药时，可能发生全身反应，包括肾上腺皮质功能减退、儿童青少年发育迟缓、骨内矿物质密度减少、白内障和青光眼，虽上述反应发生的可能性和程度远小于口服糖皮质激素治疗，但对长期接受吸入性糖皮质激素治疗的患儿建议定期监侧身高。另从接受口服激素治疗转为用吸入丙酸氟替卡松治疗的患者有可能出现肾上腺功能减退，所以应谨慎，并定期监测其肾上腺皮质功能。

（2）鉴于少数患者在用药后可发生声音嘶哑和口腔咽喉部位的念珠菌感染，喷后应即采用氯化钠溶液漱口，以降低进入体内的药数量和减少口腔真菌继发感染的机会。

（3）联合应用茶碱等药建议宜进行血浆药物浓度监测。

（4）吸入性糖皮质激素对吸入技术要求较高，部分年幼儿童难以掌握吸入技术，疗效显著降低。指导患者正确使用是药师的职责。喷雾剂使用前应轻摇药瓶，按压喷嘴应与吸气同步，以使药物能有效地吸入至肺部。年幼儿童可借助带有面罩的气雾剂吸入辅助装置。儿童尤其是5岁以下儿童，使用吸入性糖皮质激素时，适宜选取大容积贮雾罐装置，当需要的剂量较大时，更应如此。贮雾罐装置在提高药物气道沉积的同时可减少口咽部的沉积。

(四)注意吸入给药与全身结药的转换

(1)哮喘治疗期间，若发生反常性支气管痉挛伴哮喘加重，应停用吸入性糖皮质激素，立即吸入速效支气管扩张药(沙丁胺醇)。

(2)当哮喘控制并维持至少3个月后，逐步减量，直至达到吸入性糖皮质激素的最小有效剂量。在哮喘控制不理想时，需及时评估，调整用量；哮喘症状急性恶化，可将吸入性糖皮质激素用量增加4倍，连续应用7～14日。

(3)严重急性哮喘发作时，静脉及时给予琥珀酸钠氢化可的松(～0mg/d)或甲泼尼龙(40～mg/d)，无糖皮质激素依赖倾向者可在短期内停药，有糖皮质激素依赖倾向者可适当延长给药时间，控制哮喘症状后逐渐减量。不推荐长期使用地塞米松。对未控制和急性加重的难治性哮喘患者，可先给予较大剂量的糖皮质激素控制症状，再渐减剂量，用最低剂量维持治疗。此外，应同时给予大剂量吸入性糖皮质激素，以减少口服糖皮质激素维持剂量。

(4)哮喘轻、中度急性发作可口服糖皮质激素，参考剂量为泼尼松或泼尼松龙起始剂量30～60mg/d，哮喘症状缓解后逐减至10mg/d以下。症状缓解后逐减至停用，也可改用吸入性糖皮质激素，如雾化吸入布地奈德混悬液2～4mg/d。

(五)预防吸入性糖皮质激素的不良反应

(1)鉴于少数患者在用药后可发生声音嘶哑和口腔咽喉部位的念珠菌感染，患者吸入糖皮质激素后应即采用氯化钠溶液漱口，以降低进入体内的药量和减少口腔真菌继发感染的机会。

(2)如吸入糖皮质激素导致咳嗽，预先应用β2受体激动剂可能会缓解。

(3)长期吸入较大剂量的糖皮质激素，患者骨矿物质密度可能会降低，导致骨质疏松症。建议患者加服钙剂和维生素D，促进钙的吸收，以减少骨折的风险。

三、主要药品

倍氯米松

Beclomethasone

[适应证]用于需长期全身应用糖皮质激素或非激素类药治疗无效的慢性支气管哮喘患者，以防止哮喘急性发作，也可用于常年性、季节性过敏性鼻炎和血管收缩性鼻炎。

[注意事项]

(1)儿童、妊娠期妇女、活动性肺结核者慎用。

(2)部分患者吸入后出现声音嘶哑，可暂停吸入。长期连续吸入可有口腔念珠菌感染(女性多于男性)，可应用抗其菌药治疗。

(3)对伴有皮肤细菌、病毒感染的湿疹、疱疹水痘、皮肤结核、化脓性感染和皮炎者原则上不得使用。如须外用时，应同时使用抗感染药物。

(4)本品与血管扩张剂不同，不能立即产生疗效，应定时使用。对哮喘者在症状控制后逐渐停药，一般在应用后4～5日缓慢减量。气雾剂注意防止受热和撞击。

(5)吸入给药的绝对生物利用度因采用的装置不同而异，大约12%～26%。

(6)每日给予ug和ug丙酸倍氯米松2周疗程的研究中，可观察到儿童下肢生长抑制，但其长期的影响，对成年期身高的影响观察资料较少。

(7)吸入丙酸倍氯米松者未见到骨密度减低，高剂量(1～2ug/d)吸入对血与尿的钙、磷指标影响明显，出现骨血钙素、骨源性碱性磷酸酶降低及尿羟脯氨酸排泄量增加。

(8)潴钠作用很弱，且无雄激素、雌激素及蛋白同化激素样作用，对体温和排尿也无明显影响，因此吸入结药不会抑制人体肾上腺皮质功能，不会导致皮质功能紊乱。

[用法与用量]

（1）气雾吸入：成人及12岁以上儿童用于轻微哮喘，一日～ug或以上，分2～4次用药；用于中度哮喘，一日～1ug，分2～4次用药；用于严重哮喘，一日0～0ug，分2～4次用药。5～12岁儿童，一日～0ug；4岁以下儿童，一日总剂量～ug，分2～4次用药。

（2）鼻腔喷雾：一次一侧ug，一日2次；也可一次50ug，一日3～4次，一日最大剂量不宜超过ug。6岁以上儿童剂量同成人。

[制剂与规格]

气雾剂：每揿(1)50ug；(2)ug。

粉吸入剂：每吸(1)50ug；(2)ug；(3)ug。

鼻气雾剂：10mg，每揿50ug。

氟替卡松

Fluticasone

[适应证]

用作持续性哮喘的长期治疗，季节性过敏性鼻炎(包括枯草热)和常年性过敏性鼻炎的预防和治疗。外用可缓解炎症性和瘙痒性皮肤病。吸入剂适用于12岁及以上患者预防用药维持治疗哮喘。

[注意事项]

(1)鼻腔感染时，应予恰当治疗。

(2)儿童、哺乳期妇女慎用。

(3)吸入气雾剂为预防性质，即使无症状也应定期使用，4～7天显效。

(4)与其他吸入疗法一样，给药后由于喘息立刻增加可出现相反的支气管痉挛，此时应立即吸入速效支气管扩张剂，立即停用丙酸氟替卡松气雾剂，检查患者，如需要，改用其他疗法。

(5)如吸入糖皮质激素导致咳嗽，预先应用β2受体激动剂可能会缓解。

(6)长期吸入较大剂量的糖皮质激素，患者骨矿物质密度可能会降低，导致骨质疏松症。建议患者加服钙剂和维生素D，促进钙的吸收，以减少骨折的风险。

[用法与用量]

（1）鼻喷剂：成人、老年患者和12岁以上儿童，一日1次，每个鼻孔各2喷，以早晨用药为好，某些患者需一日2次，每个鼻孔各2喷。当症状得到控制时，维持剂量为一日1次，每鼻孔各1喷。若症状复发，可相应增加剂量，每日最大剂量为每个算孔不超过4喷。4～11岁儿童：一日1次，每个鼻孔各1喷。某些患者需一日2次，每鼻孔各1喷，最大剂量为每个鼻孔不超过2喷。

（2）吸入气氛剂：用于轻度哮喘，一次～ug，一日2次：用于中度哮喘，一次～ug，一日2次；用于重度哮喘，一次～0ug，一日2次。后可依每个患者效果调整剂量至哮喘控制或降低至最小有效剂量。另一种方法是，丙酸氟替卡松的开始剂量以定量气雾剂给药时的丙酸倍氯米松日剂量之半为标准或相当量。4岁以上儿童，一次50～ug，一日2次。

[制剂与规格]

鼻喷剂：50ug×喷。

吸入气雾剂：(1)ug×60喷；(2)ug×60喷。

布地奈德

Budesonide

[适应证]

用于支气管哮喘的症状和体征的长期控制。粉吸入剂用于需使用糖皮质激素维持治疗以控制基础炎症的支气管哮喘、慢性阻塞性肺病患者。鼻喷雾剂用于季节性和常年性过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎；预防鼻息肉切除术后鼻息肉的再生，对症治疗鼻息肉。

[注意事项]

(1)布地奈德溶液通过以压缩空气为动力的射流装置雾化吸入，对患者吸气配合的要求不高，起效较快，适用于轻、中度哮喘急性发作时的治疗。

(2)2岁以下儿童安全性尚不明确，应避免使用。

(3)应避免合用酮康唑、伊曲康唑或其他强CYP3A4抑制剂。若必须合用上述药品，则用药间隔时间应尽可能延长。

(4)活动性肺结核患者慎用。

(5)刺激症状可通过吸入辅助装置的应用而得到改善。

(6)妊娠期妇女如不能避免使用糖皮质激素，最好选用吸入性制剂，因为全身作用较低。

[用法与用量]

吸入：

气雾剂：严重哮喘和停用或减量使用口服糖皮质激素的患者，开始使用布地奈德气雾剂的剂量是：

(1)成人一日～1ug，分2～4次吸入。

轻症1次～ug，一日2次；

重症一次～ug，一日4次，一日共ug。

(2)2～7岁儿童，一日～ug，分2～4次吸入。

8岁以上儿童，一日～ug，分2～4次吸入。

粉吸入剂：

(1)成人治疗哮喘：

①原来未使用口服糖皮质激素，一次～ug，一日1次，

或一次～ug，一日2次；

②原使用口服糖皮质激素，一次～ug，一日2次；

成人的最高推荐剂量为一次ug，一日2次。

(2)治疗6岁和6岁以上儿童哮喘：

①原未使用口服糖皮质激素者，一次～ug，一日1次，

或一次～ug，一日2次，

②原使用口服糖皮质激素者，一次～ug，一日1次，

儿童的最高推荐剂量为一次ug，一日2次。

当哮喘控制后，应减至最低剂量。

治疗哮喘维持剂量的范围：成人一日～1ug，儿童一日～ug。

COPD的治疗，推荐剂量是ug，一日2次；

口服糖皮质激素的患者，若减少口服糖皮质激素剂量，本品用量和哮喘的推荐剂量相同。

吸入用混悬液：

(1)成人，严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量，一次1～2mg，一日2次。维持剂量，一次0.5～1mg，一日2次。

(2)儿童，一次0.5～1mg，一日2次。

布地奈德福莫特罗粉吸入剂：

(1)ug/4.5ug/喷：

成人和12岁及12岁以上患者，一次1～2喷，一日2次。

(2)80ug/4.5ug/喷：

①成人一次1～2喷，一日2次；或一次4喷，一日2次；

②12～17岁患者，一次1～2喷，一日2次；

③6岁和6岁以上患者一次2喷，一日2次。在常规治疗中，当一日2次剂量可有效控制症状时，应逐渐减少剂量直至最低有效剂量，甚至一日1次给予本品。

[制剂与规格]

气雾剂：

(1)50ug/喷，喷/瓶；

(2)ug/喷，喷/瓶。

吸入用粉剂：ug/喷，喷/支。

混悬剂：(1)2ml:0.5mg；(2)2ml:1mg。

布地奈德福莫特罗粉吸入剂：

(1)布地奈德80ug，富马酸福莫特罗4.5ug，60喷/支；

(2)布地奈德ug，富马酸福莫特罗4.5ug，60喷/支；喷/支。

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