靶向治疗获益知多少

记录气道过敏门诊哮喘治疗的成功案例

王女士，女，56岁，主因“间断咳嗽、喘息10年余，加重3个月余”就诊。10年前患者因间断咳嗽、喘息，多于受凉或接触刺激性气味后症状加重，诊断为支气管哮喘，间断口服甲泼尼龙片，每天10mg到40mg不等，根据咳嗽、喘息症状调整口服激素记录，不规律吸入沙美特罗替卡松粉吸入剂（50/ug）治疗，活动耐力尚可。近5年来，每年因“支气管哮喘急性发作”接受住院治疗2次，期间多次外周血嗜酸性粒细胞计数和比例升高（7.0%-16.5%），总IgE水平升高，使用系统性激素治疗（静脉+序贯口服）联合吸入型糖皮质激素和支气管扩张治疗，喘息症状可控制，并长期口服激素维持，活动耐力稍下降。1年前开始规律吸入沙美特罗替卡松粉吸入剂（50/ug），孟鲁司特口服，喘息症状尚稳定。3个月前吸入油烟后咳嗽加重，活动后喘息明显，每日吸入7-8次万托林控制症状。1月前活动耐量明显下降，日常活动下即可出现喘息，讲话中断，伴心悸，就诊于我院门诊，收治到病房，接受住院治疗。

既往史：

12年前外院皮肤活检提示“胆碱能荨麻疹”，外院皮肤活检提示：真皮浅层血管周围嗜酸性粒细胞浸润；

10年前胃镜检查提示“反流性食管炎、慢性浅表性胃炎伴多发隆起性糜烂”，病理回报胃窦粘膜组织轻度慢性炎症，间质伴嗜酸性粒细胞浸润（30个/HPF），HP（-）；

9年前行鼻息肉切除术；

6年前于腹腔镜下行胃底折叠术及食管裂孔疝修补术，现规律服用雷贝拉唑。

对芬必得过敏，表现为咽部紧缩感，伴喘息加重；

否认食物过敏；否认睡眠呼吸暂停综合征；发现空腹血糖异常1年余。

个人史：吸烟史10年余，平均20支/日，戒烟1年，从事畜牧业。

家族史：否认过敏性疾病，否认呼吸系统疾病。

入院查体：体温正常，脉搏次/分，呼吸频率30次/分，BP/99mmHg，BMI24.1kg/m2，皮肤散在少许红色皮疹，伴轻度瘙痒，双肺可闻及弥漫性呼气末哮鸣音，心率次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部查体未见异常，双下肢无浮肿。

辅助检查：血气分析（FiO%,T37℃）：pH7.、PCO.6mmHg、POmmHg、Lac2.9mmol/L、SO%、BE-2.5mmol/L、HCO3-21.7mmol/L。

胸部CT双肺小气道炎症。

入院诊断：

1.重症过敏性哮喘急性发作（中度）

低氧血症

烟曲霉致敏

2.鼻息肉术后

3.非甾体抗炎药过敏

4.嗜酸性粒细胞性胃炎

5.胆碱能性荨麻疹

6.反流性食管炎

胃底折叠术后

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病例特点

这是一位重症过敏性哮喘的女性患者，成年后发病，有支气管哮喘、鼻息肉、非甾体类抗炎药物过敏的典型三联征表现，同时存在多种过敏性疾病，包括支气管哮喘和荨麻疹，存在可疑的嗜酸粒细胞多系统浸润的表现，包括皮肤、胃肠道等，接触冷空气、油烟等可诱发喘息加重，血清过敏原特异性IgE检查提示烟曲霉致敏，总IgE升高。

GINA分级为5级，在治疗方面，患者规律使用吸入型糖皮质激素和支气管扩张剂，口服白三烯受体调节剂，长期口服糖皮质激素病史，已出现激素相关不良反应，包括体重增加，糖耐量异常，皮肤菲薄等。

本次急性加重考虑为再次接触过敏原致敏诱发。哮喘控制评分（ACT）评估5分。

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我们回顾这个病人的病史和临床资料发现：

嗜酸性粒细胞比例明显增高：

IgE明显升高：

过敏原检测：烟曲霉IgE0.55KUA/L↑；自身抗体谱：ANA1:40，余阴性，ANCA（-）

肺功能(.05.20):通气功能严重损害

身高：cm体重：77kg

FeNO57PPB↑

吸药前：FVC1.40LFEV10.62L，FEV1%预计值（25.4%），FEV1/FVC44.15%

吸药后：FVC1.41LFEV10.59L，FEV1%预计值（24.2%），FEV1/FVC41.76%

MEF75%预计值10.1%，MEF50%预计值4.0%，RV%TLV-SB占预计值.9%

鼻窦CT（平扫）：对比-8-13鼻窦三维CT平扫：1.副鼻窦炎，较前加重；2.双侧下鼻甲肥大，鼻中隔粘膜肥厚；3.双侧上颌窦内侧壁骨质局限性缺如。

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根据GINA指南，该患者在接受高剂量的吸入型糖皮质激素和支气管扩张剂的治疗，联合白三烯受体调节剂，同时长期口服糖皮质激素，GINA分级在5级。需要进一步明确內型，选择对患者合适的靶向药物。我们考虑患者有Th2型炎症的特点，包含了成人晚发嗜酸性粒细胞性哮喘的特点和烟曲霉致敏的过敏性哮喘的特点。而追溯病史发现，近期控制不佳时，总IgE升高更为明显，因此选择了奥马珠单抗的治疗。

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接下来，患者受益如何呢？医院呼吸与危重症医学科气道过敏门诊随访。

该患者治疗方案：

1.抗IgE治疗：奥马珠单抗mg皮下注射每月1次；

2.继续原有吸入药物和口服药物治疗方案：高剂量ICS+LABA，孟鲁司特，强的松每天20mg；

3.要求记录哮喘日记，早晚检测呼气峰速度；

4.生活管理，过敏原规避。

出院时肺功能较前明显好转（.05.28）：

出院后门诊规律随访治疗：

FeNO和肺功能较前显著改善：

哮喘日记监测，呼吸峰流速持续改善，该患者认真记录哮喘日记，对病情的监测和管理特别重要！

目前患者于过敏门诊规律随访治疗，已停用口服激素，病情控制平稳，未再急性发作。

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奥马珠单抗（Omalizumab，前文链接）是一种针对IgE的单克隆抗体，已经在全球上市17年，年也在我国上市。我国支气管哮喘防治指南把抗IgE单克隆抗体推荐用于第四级治疗仍不能控制的中重度过敏性哮喘。它可以有效地减弱了特应性哮喘患者的免疫反应，从而显著改善对哮喘症状的控制，预防疾病加重。减少哮喘患者急诊就诊和症状加重住院的频次。

国外多项随机临床试验已证明了奥马珠单抗的有效性和安全性，在临床实践中有长达10多年的临床应该经验。具有非常好的有效性和安全性。

这位患者，在靶向治疗方面还有其他治疗选择，比如针对嗜酸性粒细胞升高的內型，可以考虑IL-5/5R的抗体，如美泊利单抗、贝那珠单抗，以及Th2炎症通路的靶向治疗，度普利尤单抗、TSLP抗体。随着靶向治疗药物进入中国，对哮喘以及过敏性疾病患者的治疗选择更为多样，积极控制疾病，提高生活质量。

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佟训靓，医院呼吸与危重症医学科主治医师，医学博士，德国夏绿蒂大学过敏中心访问学者，具有多例靶向药物评估使用的临床实践经验，包括奥马珠单抗、美泊利单抗、贝那珠单抗、度普利尤单抗。

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目前医院呼吸与危重症医学科气道过敏门诊已经开展奥马珠单抗、贝那珠单抗和TSLP单抗的相关临床试验，规律吸入药物治疗后仍未控制症状的中重度哮喘患者可以经评估筛选后入组，有机会获得靶向药物治疗及专业人士对患者病情的密切随访，具体详询过敏门诊。

佟训靓主治医师出诊时间：每周三下午。

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本期作者：佟训靓梁耀丹

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